肝癌经肝动脉化疗栓塞术的研究进展

肝癌经肝动脉化疗栓塞术的研究进展

王建国

王建国（江苏省沭阳县人民医院介入中心江苏沭阳223600）

【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2010)24-0095-02

【关键词】肝癌治疗栓塞

肝癌的恶性程度极高,仅20%的患者于确诊时能手术切除,且术后仍有30%~70%的复发率。据Takayasu等报道,在672例肝癌的治疗中,经肝动脉化疗栓塞术(TACE)占54%,PEI(经皮穿刺酒精注射)占12%,外科手术占20%,其他治疗占14%。TACE是目前肝癌的主要治疗手段。本文就近年来有关TACE的影像学疗效评价和抗血管生成治疗两方面的研究进展综述如下。

1TACE疗效的影像学评价

1.1术前肝癌的TACE术前疗效评估对术者及患者均有较高的价值。Katyal等分析了57例失去手术机会的肝癌患者的螺旋CT(SCT)动脉期影像表现与TACE治疗的预后关系,其结果表明,富血供者对TACE敏感,乏血供者对TACE不敏感,富血供者经TACE治疗后可转变为乏血供者,并表现为对TACE不敏感。经过TACE治疗,富血供者12、24及36个月生存率明显高于乏血供者。因此,对于乏血供者应选择包括TACE在内的综合治疗。门静脉癌栓是影响肝癌预后的主要因素,且肝癌合并门静脉癌栓者是TACE的禁忌症,因此,术前准确判断肝癌是否合并门静脉癌栓具有极为重要的作用。

为了准确地鉴别门静脉是否有癌栓,Koizumi等报道采取肝动脉暂时性气囊阻塞后经动脉CT门脉成像的方法能较好地显示门静脉癌栓,并能排除假性门静脉受侵。近年来认为对于肝癌合并门静脉癌栓者,尤其对于有门静脉海绵样变者仍可行肝动脉节段性栓塞,并能取得较好的疗效。因此,术前对CTPV的诊断有利于肝癌合并门静脉癌栓者治疗方案的选择。Song等对54例肝癌门静脉癌栓形成伴CTPV者行SCT双期增强扫描,结果显示SCT能较好地显示CTPV，特别是胆道和胃周门静脉分支的CTPV。

1.2术中理想的TACE治疗是超选择插管到肿瘤的供血动脉,只针对肿瘤组织进行较彻底的化疗栓塞。因此,准确的超选择插管以及对所有肿瘤供血动脉的栓塞就显得尤为重要。动脉内增强CT扫描(IA-CECT)在这方面能发挥较大的作用，因为IA-CECT的密度分辨率高，且能较好地显示邻近组织的情况。对肝动脉的超选择插管后行IA-CECT检查,如未发现肿瘤增强则提示该超选择插管的肝动脉可能未参与肿瘤血供,在此行TACE治疗则可能会损伤正常的肝组织。如IA-CECT发现所超选的肝动脉支配区虽有肿瘤增强,但有较多的正常肝组织,则提示需进一步超选择插管。如行肠系膜上动脉造影IA-CECT检查还可明确门静脉是否参与肿瘤供血。此外,对胆囊动脉的判断在TACE治疗中也极为重要,血管造影较不敏感,有时即使导管头置于胆囊动脉的起始部造影亦难以鉴别。因此,临床上常常导致胆囊炎和胆囊坏死等并发症。而IA-CECT检查则较血管造影敏感。Hirai等报道了2例IA-CECT检查见胆囊壁明显增强,而术者却未能从血管造影上辨认出胆囊动脉。经微导管进一步超选择插管后再行IA-CECT检查,此时胆囊壁未再强化,方行TACE治疗,从而避免了胆囊并发症的发生。

另外,可采用血管造影-螺旋CT扫描系统来指导亚段或亚段以下肿瘤血管的碘化油栓塞治疗。Takayasu等运用该方法对54位HCC患者71个5cm以下的病灶进行TACE治疗,结果71个病灶中52个病灶达到了亚段或亚段以下肿瘤血管的碘油化疗栓塞,该组病例的1年、2年及3年局部复发率为33.2%、36.8%和39.8%；1年、2年及3年生存率为93.3%、77.1%和67.3%。因此,采用该方法可达到较低的局部复发率和较高的生存率。此外,对TACE术中行CT扫描还能显示病灶的引流静脉内的碘油呈日冕状沉积,从而提示病灶内碘化油的完全充填。

1.3术后TACE治疗后疗效的影像学评价对于是否再次治疗具有重要的意义。以往多采用普通超声和CT平扫测量肿瘤大小变化来反映疗效,但Takayasu等认为肿瘤缩小并不能较好地反映病理学坏死的情况,其理由是如果肿瘤的供血动脉或血窦被完全栓塞或阻塞,其坏死组织的吸收就会受影响。

Okusaka等用CT扫描来评价TACE疗效,通过CT测量肿瘤的缩小率和坏死率与切除标本的病理学进行对照。其结果表明:CT测量的坏死率与病理结果有明显相关,且相关系数为0.80;而肿瘤缩小率与病理结果虽然有相关,但相关系数仅为0.34。因此,CT上碘油的沉积情况能较好地代表肿瘤的坏死,从而反映TACE的疗效,而肿瘤的缩小率并不能很好地反映TACE的疗效。近年来多通过动态增强CT、螺旋CT、多普勒超声及MRI来显示残存的肝癌组织以评估TACE的疗效。由于碘油沉积易产生伪影,有时TACE术后2周也难行增强CT检查。虽然多普勒超声能较好地显示癌组织的血供、残存及复发情况,但运动伪影限制了它在心脏和大血管周围肝组织的应用。由于碘油的沉积不影响MR的信号强度,因此它能较好地评价TACE疗效,但即使是动态增强MR成像也难以较好地显示肿瘤残存的情况。Numata等报道对29位HCC患者39个病灶行TACE治疗后,运用该方法进行评价,结果显示36个病灶有残留的肿瘤组织,且碘油沉积区无伪影产生。相比之下,这36个病灶的螺旋CT扫描仅见12个病灶显示密度减低区,24个病灶因碘油沉积产生伪影而无法显示肿瘤残存的情况。另3个病灶对比增强超声显示碘化油完全充填,肿瘤完全坏死。所以,对于CT上显示为碘油完全充填的病灶并不能否定有肿瘤存活的可能,而此时超声增强检查则可发挥较好的作用。

2肝癌的抗血管生成治疗与TACE

2.1抗血管生成治疗抗血管生成策略是一种以阻止和/或减少病变组织血管生成为策略的治疗方法。肿瘤内出现血管后,除了血管带给瘤细胞营养物质外,内皮细胞本身对瘤细胞也有旁分泌刺激作用。肿瘤新生血管的旁分泌效应源于内皮细胞产生的生长因子和细胞因子,它们也能刺激肿瘤细胞的生长和转移。因此,瘤细胞和内皮细胞之间可相互作用,彼此促进生长。

如果用一种特异的内皮细胞抑制物,使内皮细胞对肿瘤细胞产生的血管生成刺激无反应,便可达到抑制肿瘤的目的。目前,研究较多、体内治疗效果较好的抗血管生成药物有TNP-470。Kin等通过动物实验表明TNP-470还能阻止肝硬化向肝癌转化。

2.2肝癌的TACE治疗在血管生成方面的局限肝癌的TACE治疗被广泛地应用于临床,但其远期疗效仍不够理想。TACE通过碘化油等栓塞剂栓塞肿瘤的滋养血管,阻断肿瘤血供使其癌细胞及内皮细胞缺乏营养和缺氧而死亡。但栓塞剂只能到达较细的血管分支,无法栓塞微血管网,且多次碘化油栓塞后会产生较多的侧支血管,有的患者病灶反而增大,甚至发生转移。从血管生成理论方面考虑,缺氧可诱导缺氧诱导因子表达,增加血管内皮生长因子(VEGF)基因转录,使VEGFmRNA稳定性增加,上调VEGF及其受体的表达,以及癌细胞和内皮细胞之间相互影响双向旁分泌VEGF而促进血管生成。TACE所致的缺营养、缺氧等肿瘤微环境的改变还可诱导血管内皮细胞和肝癌细胞分泌VEGF促血管生长因子的过量表达,使肿瘤微血管增生,导致栓塞后肿瘤组织侧支循环的形成而降低栓塞效果。多次栓塞形成多次缺氧刺激,血管不仅不能完全阻断,反而有所增生,这也可能是单纯TACE治疗难以使肿瘤完全死亡的原因之一。而VEGF因子诱生的新生血管基底膜极不完整,缺乏血管壁的屏障作用,肿瘤细胞易透过基底膜进入血循环而发生转移。

2.3抗血管生成治疗在肝癌TACE中的价值因肿瘤细胞突变率高,变异大,易产生耐药性,而内皮细胞不易发生突变,且不易产生抗药克隆株这一差异,将抗血管生成治疗同TACE的灌注化疗(细胞毒疗法)相结合,从肿瘤血管和瘤细胞两方面治疗肿瘤。当出现细胞毒性或抗药性时终止细胞毒治疗,然后继续应用血管生成抑制剂以维持病情稳定或使肿瘤休眠。单纯应用血管生成抑制剂,其血药浓度随时间下降较快,如反复大剂量给药又会给机体组织的生理功能、新陈代谢和损伤修复功能带来一定影响。且不同的给药途径取得的疗效也不相同,Tanaka等分别通过肝动脉、门静脉和外周静脉给荷瘤动物注射TNP-470,其结果显示经肝动脉给药途径抑制转移性肝癌的效果最佳。因此,将血管生成抑制剂与碘化油混合后行肝动脉栓塞,可使碘化油混合液长时间地沉积在肿瘤区域,这样,可通过血管生成抑制剂从分子水平抑制血管生成,使血管内皮细胞休眠、衰老或凋亡,以间接抑制癌细胞的生长,同时利用碘化油直接阻断癌组织的供血动脉而使其缺血死亡。碘化油抑制血管生成的作用甚微,而血管生成抑制剂对已形成血管的抑制作用又较小,通过血管生成抑制剂与碘化油混合肝动脉栓塞,可利用血管生成抑制剂从分子水平抑制血管生成,从而有效地消除因碘化油栓塞引起的微环境改变所带来的不良后果。尽管抗血管生成治疗在肝癌TACE中的应用尚未广泛应用于临床,但这一策略已显示其诱人的前景。相信,随着血管生成机制的深入研究和抗血管生成药物的进一步开发,抗血管生成治疗在肝癌TACE治疗中将会发挥其重大的作用。

参考文献

[1]TakayasuK,AriiS,MatsuoN,etal.ComparisonofCTfindingswithresectedspecimensafterchemoembolizationwithiodizedoilforhepaocellularcarcinoma[J].AJR,2000,175:699-704.

[2]FanJ,WuZQ,TangZY,etal.Multimodalitytreatmentinhepatocellularcarcinomapatientswithtumorthrombiinportalvein[J].WorldJGastroenterol,2001,7:28-32.