吉西他滨联合顺铂治疗蒽环类及紫杉类耐药的转移性三阴乳腺癌临床观察与研究

吉西他滨联合顺铂治疗蒽环类及紫杉类耐药的转移性三阴乳腺癌临床观察与研究

刘洪强１姚庆强（通讯作者）

刘洪强１姚庆强（通讯作者）

（１．２山东省医学科学院药物研究所山东济南２５０００２）

（１山东济南大学山东济南２５００２２）

（１山东省济宁市第一人民医院药学部山东济宁２７２１００）

【中图分类号】Ｒ７３７．９【文献标识码】Ａ【文章编号】１５５０－１８６８（２０１４）１１

【摘要】目的：通过观察应用吉西他滨联合顺铂的方法治疗葱环类及紫杉类耐药的２６例转移性三阴乳腺癌患者的一般疗效，对产生的不良毒副反应总结。方法：选取在我科住院２６例转移性三阴乳腺癌患者，采用吉西他滨联合顺铂联合化疗。具体用药：吉西他滨１０００ｍｇ／ｍ２ｄ１，ｄ８静滴＋顺铂８０ｍｇ／ｍ２分３－４天静滴。２１天为一周期，每２周期评估疗效。结果：本组２６例患者，均接受了为期至少２个周期的化疗治疗；其中患者单个部位的治疗有效率为６６．６７％，多个部位的治疗效率为３８．４６％；患者存在一定程度的Ⅰ度－Ⅳ度的不同毒副反应，包括骨髓抑制、恶心呕叶、脱发等。结论：吉西他滨联合顺铂方案有较高的疾病控制率，不良反应以白细胞、血小板减低及恶心、呕吐较为常见，但患者均可可耐受，故事对葱环类及紫杉类均耐药的转移性三阴乳腺癌可选方案之一。

【关键词】吉西他滨联合顺铂；蒽环类及紫杉类耐药；转移性三阴乳腺癌

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅｃｏｍｂｉｎｅｄｃｉｓｐｌａｔｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｏｎｉｏｎｒｉｎｇｓａｎｄｙｅｗｃｌａｓｓｏｆｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆ２６ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｔｈｒｅｅＹｉｎｇｅｎｅｒａｌｃｕｒａｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔ，ａｄｖｅｒｓｅｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｏｆｓｕｍｍａｒｙ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：ｓｅｌｅｃｔｅｄｈｏｓｐｉｔａｌｉｚｅｄｉｎｏｕｒｄｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆ２６ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｔｈｒｅｅＹｉｎ，ｗｉｔｈｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅｃｏｍｂｉｎｅｄｃｉｓｐｌａｔｉｎｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｓｐｅｃｉｆｉｃｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ：ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ１０００ｍｇ／ｍ２ｄ１，ｄ８ｓｔａｔｉｃｄｒｏｐｓ＋ｃｉｓｐｌａｔｉｎ，８０ｍｇ／ｍ２３－４ｄａｙｓｓｔｉｌｌｄｒｏｐｓ．２１ｄａｙｓｉｓａｃｙｃｌｅ，ｅｖｅｒｙ２ｃｙｃｌｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｃｕｒａｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：ｔｈｉｓｇｒｏｕｐｏｆ２６ｐａｔｉｅｎｔｓ，ｗｅｒｅａｃｃｅｐｔｅｄｆｏｒａｔｌｅａｓｔ２ｃｙｃｌｅｓｏｆｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｔｒｅａｔｍｅｎｔ；Ｔｈｅｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｐａｒｔｓｏｆｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｅｆｆｅｃｔｉｖｅｒａｔｅｗａｓ６６．６７％，ｍａｎｙｐａｒｔｓｏｆｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙｉｓ３８．４６％；ＰａｔｉｅｎｔｓｔｈｅｒｅｉｓａｃｅｒｔａｉｎｄｅｇｒｅｅｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔⅠｄｅｇｒｅｅｓ－Ⅳａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｈａｉｒｌｏｓｓ，ｎａｕｓｅａａｎｄｏｕｌｅａｆ，ｅｔｃ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅｃｏｍｂｉｎｅｄｃｉｓｐｌａｔｉｎｓｃｈｅｍｅｈａｓｈｉｇｈｅｒｄｉｓｅａｓｅｃｏｎｔｒｏｌｒａｔｅｓ，ｒｅｄｕｃｅｄａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｔｏｗｈｉｔｅｂｌｏｏｄｃｅｌｌｓ，ｐｌａｔｅｌｅｔｓａｎｄｎａｕｓｅａａｎｄｖｏｍｉｔｉｎｇａｒｅｃｏｍｍｏｎ，ｂｕｔｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｃｏｃｏａｔｏｌｅｒａｎｃｅ，ｔｈｅｓｔｏｒｙｏｆｏｎｉｏｎｒｉｎｇｓａｎｄｙｅｗｃｌａｓｓａｒｅｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｏｔｈｒｅｅＹｉｎｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｏｐｔｉｏｎｓ．

【ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅｃｏｍｂｉｎｅｄｃｉｓｐｌａｔｉｎ．Ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ－ｂａｓｅｄａｎｄｙｅｗｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ；ＴｈｒｅｅＹｉｎｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ

三阴乳腺癌是指患者的肿瘤病理显示雌激素受体ＥＲ、孕激素受体ＰＲ及表皮生长因子受体２均为阴性，侵袭性强，较非三阴乳腺癌有较高的复发率，转移率、死亡率。相关统计资料显示，三阴乳腺癌的患病人群常见于年轻患者，５年的生存率低于１５％。三阴乳腺癌因缺乏内分泌及靶向药物赫赛汀治疗机会，紫衫和蒽环药物耐药后的化疗方案选择有一定难度。我科采用吉西他滨联合顺铂治疗葱环类紫杉类耐药的转移性三阴乳腺癌２６例，疗效相对满意，现报告如下：

１一般资料与方法

１．１一般资料

选取在２０１１年１２月至２０１３年１２月在我院登记住院治疗的转移性三阴乳腺癌患者２６例，均为女性患者，年龄跨度为２４－５５岁，平均年龄为３７士６．６岁。所有患者均经病理确诊为乳腺浸润性导管癌，ＥＲ（－），ＰＲ（－），Ｈｅｒ－２（－）（如免疫组化为２＋，均经ＦＩＳＨ检测为阴性）。生存期预计＞３个月，ＫＰＳ评分＞７０分。患者一线、二线的治疗均选用过葱环类及／或紫杉类药物的治疗，其中在一线治疗中应用葱环类，耐药后在二线治疗中应用紫杉类者１１例；一线治疗中同时采用葱环类和紫杉类药物１５例。均为在治疗期间病情进展或初始治疗时有效，但６个月内复发或进展。所有病人未应用过吉西他滨和顺铂治疗，均有可评价病灶，化疗至少完成２周期。

１．２方法２６例三阴乳腺癌患者化疗前完善血常规、肝肾功能检查，无化疗禁忌，则给以“吉西他滨１０００ｍｇ／ｍ２ｄ１，ｄ８静滴＋顺铂８０ｍｇ／ｍ２分３－４天静滴，２１天为一周期。化疗期间常规给以５羟色胺受体阻滞剂等抑制恶心、呕吐反应及谷胱甘肽保肝治疗，并监测血常规、肝肾功能。每两个周期后进行ＣＴ复查和Ｂ超检查评估疗效。治疗期间有白细胞、血小板减低，则给以粒细胞集落刺激因子和白介素１１应用升血治疗，并顺延化疗时间。

１．３根据标准实体瘤的疗效标准将患者的治疗效果分为：完全缓解（ＣＲ）、部分缓解（ＰＲ）、逐步稳定（ＳＤ）、有所，进展（ＰＤ），治疗总体有效为ＣＲ＋ＰＲ／２６，疾病控制率为ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ／２６。在治疗中重点观察患者完全缓解和部分缓解的部分。毒副反应分为分０－ＩＶ度，患者的不良毒副反应参照ＷＨＯ的疗效标准中的急性、亚急性不良反应标准。

２结果

２．１２６例患者的治疗效果对比情况２６例患者共完成“吉西他滨联合顺铂“治疗１４５周期，均接受了至少２个周期治疗，其统计结果均可纳入疗效评价中。其中完全缓解（ＣＲ）部分共１例占３．８％，部分缓解（ＰＲ）共１１例占４２．３％，稳定（ＳＤ）共８例占３０．８％，进展（ＰＤ）共６例占２３．１％。总有效率为４６，２％，疾病控制率为７６．９％。针对完全缓解和部分缓解为治疗有效判定前提下，此次治疗中单个部位治疗有效率为６７％，多个部位的治疗效率为３５．７１％。

２．２２５例患者的毒副反应分析

吉西他滨联合顺铂方案治疗三阴乳腺癌的过程中，最为常见不良反应为恶心、呕吐及白细胞、血小板低下。表中所示，胃肠道反应中Ⅲ度与Ⅳ度发生率为１１．５％，主要为顺铂所致。骨髓抑制则以白细胞计数和血小板计数减少为主，Ⅲ度与Ⅳ度发生率为１５．３－１９．２％，给以粒细胞集落刺激因子、白介素－１１应用后均可逐渐缓解，未见合并致死性感染或出血现象。其他不良反应包括：肝功能损坏、脱发以及过敏反应等则发生率较低。

３讨论

吉西他滨是细胞周期特异性药物，主要杀伤Ｓ期肿瘤细胞，阻断细胞增殖由Ｇ期向Ｓ期发展。它通过嘧啶核苷酸磷酸化酶作用，形成磷酸化合物，起到发挥细胞毒副作用并抑制ＤＮＡ的合成。据相关报道，吉西他滨单药在转移性乳腺癌一线治疗有效率为３７％，在紫衫及蒽环耐药后二线或三线治疗有效率为２９％。

顺铂为无机金属络合物，可以通过形成ＤＤＰ－ＤＮＡ的复合物，达到干扰ＤＮＡ复制的效果，继而使细胞死亡。吉西他滨有增强顺铂与ＤＮＡ的嵌合的稳定作用，抑制ＤＮＡ修复，从而减少顺铂耐药发生。多项体内外实验证实吉西他滨与顺铂有协同作用。

患者对吉西他滨联合顺铂治疗蒽环类及紫杉类耐药性定义为：患者使用葱环类及紫杉类化疗药物治疗过程中持续进展或初始缓解后不足６个月内再次复发的现象。紫衫和蒽环类药物是乳腺癌治疗中首选的化疗药物，多作为术后辅助治疗及转移性乳腺癌一线治疗方案用药。三阴乳腺癌在紫衫及蒽环耐药后化疗方案选择无明确指南推荐。相关研究显示，三阴乳腺癌常伴有ＢＲＣＡ１基因突变，８０－９０％ＢＲＣＡ１基因突变相关乳腺癌均为三阴乳腺癌，故ＢＲＣＡ１成为治疗研究的靶点之一。ＢＲＣＡ１相关乳腺癌对烷化剂、铂类等引起链间交联的药物及引起ＤＮＡ双链断裂的药物及其敏感，但对抗有丝分裂药物紫杉类耐药。Ｓｔａｕｄａｎｃｈｅｒ等研究应用铂类为基础的方案治疗乳腺癌，发现ＴＮＢＣ组比非ＴＮＢＣ反应性更高，ＰＲ３３．３％：２２％。国内吴立新等应用吉西他滨联合顺铂二、三线治疗转移性三阴乳腺癌，总有效率达４３．３％。本次研究亦应用吉西他滨联合顺铂二、三线治疗转移性三阴乳腺癌，疾病控制率达到７６．９％，毒副反应多为Ｉ－ＩＩ度，少有严重不良反应，对症处理均可缓解。故此方案疗效确切，且毒副反应可耐受，为蒽环及紫衫耐药的三阴乳腺癌化疗方案选择之一。

参考文献

［１］张志强，江泽飞，宋三泰．吉西他滨在乳腺癌化疗中的临床应用［Ｊ］．国外医学肿瘤学分册，２００３，３０（２）：１３２－１３５

［２］吴立新、黄玉霞、方月兰，等。吉西他滨联合顺铂二线