载脂蛋白E与颅脑损伤的研究

载脂蛋白E与颅脑损伤的研究

巩冰１综述张强２审校

巩冰１综述张强２审校

１．宁夏医科大学研究生院宁夏银川７５０００４;２．青海省人民医院青海西宁８１０００７基金项目:青海省自然科学基金资助项目(２０１５－ZJ－９１２)

【中图分类号】R６５１【文献标识码】B【文章编号】１００８－６３１５(２０１５)１０－０２９６－０２

颅脑损伤(traumaticbraininjury,TBI)的病理生理学是复杂的,其结果取决于多种因素.在遭受相似TBI的患者中,其恢复的性质和程度差别很大,这种差异性不能完全由人口统计学和损伤相关的预后因素来解释.随着研究的深入,人们发现遗传因素载脂蛋白E在中枢神经系统(CNS)中发挥重要作用,笔者主要就载脂蛋白E(apolipoproteinE,ApoE)与TBI的研究进展进行综述.

１ApoE的生物学特性ApoE是血浆主要载脂蛋白之一,其由２９９个氨基酸组成,相对分子质量为３４kDa.ApoE是一种由遗传因子决定的具有多态性的蛋白质,其具有３种同分异构体APOEε２、APOEε３和APOEε４,分别由１９号染色体上的等位基因ε/２、ε３、ε４编码,产生６种不同的基因型,分别为ε２/ε２、ε３/ε３、ε４/ε４、ε２/ε３、ε２ε４和ε３/ε４.ApoE可在多个器官中合成,其中肝脏合成最多,其次是脑.ApoE通过自身的脂质结合域,可以与VLDL和HDL结合运输胆固醇和甘油三酯,在脂质运输及代谢过程中发挥重要作用,参与细胞对脂蛋白的吸收,而且其对中枢神经系统的脂代谢及损失修复存在重要影响.人类ApoE呈现基因多态性,其等位基因及基因型在不同地区和种族之间分布频率存在明显差异.多项流行病学研究表明,在自然人群中ApoE等位基因分布以等位基因ε３的分布频率最高;基因型分布以ε３/ε３分布频率最高,ε２/ε３、ε３/ε４分布频率居中,ε２/ε２、ε４/ε４分布频率最低.调查显示,中国汉族人群中最常见的等位基因为ε３,而基因型E３/３分布频率是也相对较高的,约为７８．８％.在亚洲黄种人群中ApoE等位基因ε４的分布频率相对较低,在非洲黑种人群中ApoE等位基因ε４的分布频率相对较高,而在欧洲白种人群中ApoE等位基因ε４的分布频率则由北至南逐渐下降.ApoE的作用逐渐被人们所探讨,研究表明,其与人类的血脂水平、动脉粥样硬化以及心脑血管疾病相关[１].

２ApoE与CNS的关系目前已知,ApoE在CNS的生长发育、衰老病变和损伤修复各个过程中皆有重要作用.ApoE是脑脊液中的主要载脂蛋白,可通过与LDL受体相关蛋白(LDLreceptorprotein,LRP)或者LDL,VLDL受体结合进入神经元.脑中的ApoE通过参与脂质和胆固醇的运输及代谢,作用于神经的发育及神经细胞损伤后的修复、再生时的免疫调节和细胞调节.而CNS的损伤病变主要表现为神经细胞坏死,轴索断裂及继发性损伤(如水肿、炎症反应、钙离子超载等)等,当CNS损伤之后,ApoE作为脂质载体分子直接参与了神经系统脂质的再分配和胆固醇平衡,在突触的修复和重建、轴突及髓鞘的再生、神经系统细胞骨架的稳定、淀粉样蛋白沉积与清除、细胞内信号传导、免疫调节等过程中发挥作用.例如,有研究显示ApoE合成肽COG１１２的结合域不但能抑制巨噬细胞和小胶质细胞的激活而且可以抑制CD４＋T淋巴细胞的增殖以阻止其炎性信号的传导,减少促炎介质(IL－６、TNF－a)、NO的分泌,起到抗炎作用.近年来,普遍认为ApoE与神经组织病变后轴索和髓鞘的再生有关,且各亚型ApoE对神经元的生长影响不同.研究显示,ε３具有神经保护作用,ε２和ε４则是某些疾病的易感因素,ε２与淀粉样血管病的发病有密切联系[２].国内有研究发现,机械损伤后神经细胞不但合成ApoE增加,且ApoEε４能负性影响神经组织的生长[３].同时,实验表明,可溶性的β淀粉样蛋白(Aβ)多肽与ApoEε４结合后可改变溶解度而形成淀粉样蛋白沉积,从而引起阿尔茨海默病(AD)[４].

３ApoE基因型与TBI颅脑损伤是神经外科的常见病,其病残率及病死率在神经外科疾病中居首位[５].一些研究发现,ApoEε４与TBI预后不良之间存在关联,而另一些研究发现ApoEε４与预后不良之间没有关联.这些研究结果不一致,可能是由于研究设计和样本量不同所致,也可能与研究对象不同有关.某些对西方人群的研究显示,ApoE基因型可能预测TBI的恢复程度,ApoEε４等位基因与TBI预后不良相关联.例如研究表明,ApoEε４携带者出现病情加重的比例明显高于非携带者,脑损伤患者所表达的ApoEε４会增加脑伤后的易感性和不良预后[６].也有研究显示,ApoE各亚型的不同决定了其在脑挫伤或其他神经退行性疾病中发挥作用的不同,将ApoEε４中结构异常的部分转变为类ApoEε３或类ApoEε２的结构,可能使其对中枢神经系统的不利影响有所改变.目前研究发现,ε４是颅脑损伤病情加重的危险因素[７].而唯一的非洲研究显示,ApoEε４等位基因和TBI患者预后不良之间没有正相关性.Nathoo等通过对１１０名具有TBI的黑种人患者研究发现,２４．４％的具有ε４等位基因的患者预后不良,同比有１５．４％的无ε４等位基因的患者预后不良;而所有ε４等位基因纯合子患者预后皆良好,进而其认为ε４等位基因可能与环境有关,ε４等位基因与预后不良没有关联.鉴于上述不一致的研究结果,同时由于不同地域和人种的群体在遗传方面常存在差异,因此很有必要在更大范围内对APOE基因多态性与TBI预后的关系进行研究.TBI后遗症是多样的,目前研究已表明TBI与创伤后癫痫(post－traumaticseizures,PTS)及阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)的发生发展有重要关系.

PTS是外伤性脑损伤TBI引起的一种癫痫形式,是指患者在脑外伤一周之后仍反复出现创伤后癫痫发作.其发病机制复杂,以神经元损伤为主,免疫、代谢和内分泌因素参与其中,共同对神经元、神经胶质进行干扰,改变脑神经元的生物电活动.统计学调查显示,TBI中２０％发生症状性癫痫和５％发生全身性癫痫.TBI后,早期和晚期癫痫均可能对预后产生不利的影响.已出版的PTS治疗指南建议,TBI患者应该预防PTS.然而,有证据表明,苯妥英钠和其他几种治疗均不能显著减少PTS的发生,尤其是晚期的PTS[８].一项研究显示,AD组ApoEε４等位基因携带者比例高于非AD组,淀粉样变性斑块水平升高者ApoEε４等位基因携带者比例高于淀粉样变性斑块水平较低者[９].研究也发现,ApoE不但广泛参与了形成AD过程中的促进脑组织中β淀粉样蛋白(amyloidβ,Aβ)的聚集沉积,而且促进tau蛋白过度磷酸化,从而形成神经元纤维缠结.目前研究认为,TBI也是AD流行病学的危险因素.有研究发现,在那些发生AD的患者中,有TBI史的AD发病年龄至少比没有TBI史的AD发生年龄平均早８年.综合分析,TBI与APOEε４有协同促进AD发生的作用.

４结语在临床及长期、多地域的宏观流行病研究中,可清楚的发现对于不同的个体、群体或种族间对相同或相近程度或类型的TBI的耐受力是不同的,单纯考虑如年龄、体质、营养状况、基础疾病、环境因素等预后因素并不能完全解释TBI的发生、发展及预后的差异.目前已知,ApoE作为遗传因素参与了TBI早期的病理改变及预后,其基因多态性与冠心病、癫痫、老年痴呆、脑卒中等疾病间的关系也已成为当今临床研究的重点.伴随着对ApoE及其基因多态性研究的深化,其对疾病的相关性及利用价值将进一步显现.因此,进一步加强ApoE基因多态性与TBI病理生理变化机制间的相关性研究,可以为TBI患者找到更切之有效的治疗方法进而最大可能改善预后.

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