药物性肝损害诊断及治疗进展

药物性肝损害诊断及治疗进展

蔡彦

蔡彦（南宁市红十字会医院消化内科广西南宁530012）

肝脏在药物代谢过程中起重要作用，但药物及其代谢产物又影响肝脏的结构和功能，造成肝脏的严重损害。药物性肝损（drug-inducedliverinjury，DILI）是指药物在治疗过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的过敏反应所致的疾病。可以发生在原来没有肝脏疾病的人群或以往就有肝脏疾病的患者中，是常见的肝脏疾病之一，发病率仅次于病毒性肝炎、脂肪性肝病（酒精性和非酒精性）［1］。近年来随着新药的不断问世和药品使用品种及剂量的增加，药物性肝损害有逐年增多的趋势，药物性肝损害占整个药物不良反应的10%-15%。我国药物性肝损害所占的比例约占急性肝炎住院患者的10%[2]。药物性肝衰竭占所有急性肝衰竭患者的10%-52%[3]。

1药物性肝损害致病药物的种类

据统计，目前已知可导致肝损害的药物有1000多种，常见以下种类：⑴抗感染类药物：氨苄西林、头孢氨苄、氨曲南、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、酮康唑、四环素、氯霉素、磺胺甲基异噁唑、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、两性霉素B、氧氟沙星、环丙沙星、克林霉素等；⑵化疗药物：5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、酒石酸锑钾等；⑶解热镇痛抗炎药物：对乙酰氨基酚、保泰松、阿司匹林等；⑷中枢神经系统药物：氯丙嗪、苯巴比妥、丙戊酸钠、苯妥英钠等；⑸降糖药物：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齐特等；⑹抗甲状腺类药物：丙基硫氧嘧啶等；⑺维生素及酶类药物：维生素A、烟酸、天门冬酰胺酶等；⑻性激素类：甲基睾丸酮、甲孕酮等；⑼心血管类：钙拮抗剂、心律平等；⑽中草药及中成药：据统计，近年来报道的中草药所引起的肝损害占所有药物性肝损害的20%～30.2%，并呈逐年上升的趋势；绝大多数药物都要经过肝脏代谢，中草药也不例外；中草药也要经过肝脏的代谢，它同样可增加肝脏的负担[4]；在与发生急性肝损害有关的药物中，中草药有被列为第二病因[5]，如国内朱斌[6]、张爱玲[7]等报道；也有被列为第一病因的，如国内刘晓燕[8]、谢敬东[9]、陈旭铭[10]等报道；单味中药有雷公藤、何首乌、斑蝥、苍耳子、白果、大黄、泽泻、乌头碱、鸡血藤等；中成药中壮骨关节丸、逍遥丸、消银片、消癣宁、消石丹、天麻丸、首乌片、消咳喘、华佗再造丸、大活络丹、小柴胡汤、补肾益寿胶囊、复方青黛丸、百消丹等均可引起肝损害；⑾肝病治疗药物及一些治疗肝病的抗病毒药物如干扰素和免疫调节剂也可引起药物性肝损害；⑿部分保健品也可引起DILI[11]及部分保肝药物、降酶药物同样可以引起药物性肝损害；此外，反复使用化学染发剂、减肥及美容类药品也可引发药物性肝损害[12-14]。

2药物性肝损害的发病机制

2.1中毒性肝损害

①直接损害：直接损害的药物多属于原浆毒性，酶系对肝细胞及细胞器无选择性。药物本身含有的及其通过细胞P450酶系代谢产生的毒性产物，如亲电子基、氧自由基等有害活性物质，通常可经过谷胱甘肽结合、环氧化物水解及苯醌降解而失活；当反应代谢物不是这些酶的底物时，则逃脱失活过程，或当数量巨大失活过程不能代偿，都对细胞产生损伤。毒性代谢产物具有改变各种细胞大分子功能的潜力，可导致组织坏死、细胞凋亡、化学致癌性、超敏性、复制受损及异质性毒性。如亲电子基与肝细胞大分子蛋白质巯基部位形成共价结合，导致相应的功能失调，引起离子梯度消失，ATP减少，肌动蛋白断裂，最终细胞肿胀、溶解；其他自由基、氧基则可使细胞膜和细胞器膜上的不饱和脂肪酸过氧化，改变膜的流动性和通透性，最终破坏膜的完整性和膜的Ca2+-ATP酶系，使细胞内外环境Ca2+的稳态破坏，导致肝细胞死亡；另外，一些代谢产物还可通过亲电子基、电子基等与肝细胞蛋白质结合，诱发免疫损伤。此类损害常见药物有对乙酰氨基酚、四氯化碳、异烟肼等。对乙酰氨基酚由CYP2E1生物转化为反应代谢物N-乙酰苯醌亚胺(N-acetylbenzoquinoneimine,NAPQI)，并立即结合谷胱甘肽而失活，因此在治疗量时是无毒性的，当过量时产生谷胱甘肽损耗并产生肝毒性[15]。

②间接损害：有些药物作用于胆小管上的转运蛋白，引起胆管阻塞、胆汁淤积，但可能很少发生肝细胞损害[16]，常称为毛细胆管型，典型药物如口服避孕药；而少数情况下，患者可合并有细胞内病变，考虑是由胆酸的毒性作用逐渐积累而引发细胞损伤（肝细胞毛细胆管型）。Faubion等在小鼠肝细胞实验中发现非水溶性甘氨鹅脱氧胆酸（glycochenodeoxy-cholate,GCDC）可导致肝细胞的凋亡，并进一步证实其是通过刺激细胞内Fas转运至浆膜并聚集，激活的Fas受体复合物引发半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶(caspase)级联反应，导致核碎裂，细胞凋亡[17]。

③免疫介导性肝损害：药物成分一般均为小分子物质，不引发免疫反应。在有高能反应参与的生物学转化过程中，药物可能与某些酶共价结合，形成加合物(adduct)。如果加合物足够大，就可能诱发免疫反应，导致抗体形成(抗体介导的细胞毒性作用)或T细胞介导的细胞溶解作用[18]，引发炎症反应和肝脏中毒。

④炎症反应：炎症不仅是药物应用的结果，也是药物导致肝脏及其他器官受损的致病机制。现在认为炎症细胞不仅包括传统的嗜中性粒细胞、巨噬细胞，也包括内皮细胞、凝血及补体系统、实质细胞。药物及其代谢物可直接或通过补体系统激活肝巨噬细胞、中性粒细胞，释放反应氧化产物(reactiveoxygenspecies,ROS)、炎症前介质如细胞因子等，导致细胞坏死。动物实验已证实抑制炎症调节防止了一些药物所致的肝毒性。

⑤线粒体失能：原发或继发线粒体失能为药物导致微泡性脂肪肝、非酒精性脂肪肝及细胞溶解性肝炎的主要机制[19]。许多药物肝毒性靶向于线粒体，其功能失调可破坏脂肪酸氧化和能量产生，使过多ROS及过氧化亚硝酸盐产生，发生氧化应激，继发无氧酵解，导致乳酸合成增加、三酰甘油沉积[20]。

其他肝毒性机制：肝星状细胞、巨噬细胞也能放大药物的肝毒性作用，并导致纤维化反应和肉芽肿形成：一些药物可损伤静脉窦的内皮细胞，引起静脉闭塞[22]。

2.2机体对药物的特异质反应：一些药物在常规剂量及正常用法时对大多数人是安全的，其对肝脏的损伤作用仅发生在个别或少数使用者身上，这种反应不能用动物实验复制，一般认为此类药物肝损伤与个体遗传或特异质有关。目前认为药物的异质性反应不是单一原因的。Albert指出遗传学、环境影响、化学物质及药物暴露等可交叉导致肝损伤，这种由于个体差异（而非用药不当）造成的药物反应过程是由一连串的偶然事件组成的，即“多点攻击(multihit)”，这种假设可解释异质性反应的低发生率[22]。

3临床分型

DILI由于其发病机制、患者自身病理生理条件不同，其临床、病理表现和严重程度各有差异。临床分类主要有急、慢性肝损伤伴各自分类，急性肝损伤占大多数。

根据国际共识会议意见的分类标准[23]可将药物性肝损害分为三型：

①肝细胞损伤型：血清ALT≥2倍ULN(正常值上限，upperlimitofnormal)，或ALT/ALP(碱性磷酸酶)≥5，临床表现可不典型，黄疸不明显，可伴过敏症状，ALT升高为其主要特征。组织学上表现为肝腺泡3区肝细胞炎症坏死，可有大量嗜酸性粒细胞浸润。

②胆汁淤胆型：血清ALP≥2倍ULN或ALT/ALP≤2，又分：毛细胆管型，患者血清有结合胆红素、ALP、γ-谷氨酰转移酶(GGT)升高，ALT/AST轻微升高，肝组织学示肝细胞内胆汁淤积，胆小管扩张有胆栓形成，但几乎无炎症坏死，同化类固醇激素及避孕药为导致此类肝损典型药物；肝毛细胆管型，患者有腹痛、发热，类似急性黄疸型肝炎或胆道梗阻表现，还可有超敏反应。肝组织学示以肝小叶中央为主的胆汁淤积和汇管区炎症、坏死。年龄较大的患者易发生此类肝损。

③混合型：临床及生化指标介于肝细胞损伤型与淤胆型间，患者同样也可有超敏反应，ALT/ALP在2～5，肝组织学提示肉芽肿生成。患者一旦表现为混合型肝损伤，则应高度怀疑药物导致，其他如病毒性肝炎很少有此特征。

而根据其临床特征又可分为急性和慢性药物性肝损害。医学科学国际组织委员会（CIOMS）认为：如肝功能异常持续时间不超过3个月，为“急性肝损伤”；如超过3个月，为慢性肝损伤[2]。急性药物性肝损害包括急性肝细胞损伤型、急性肝内淤胆型、混合型、亚临床型肝损伤等[24-25]。慢性药物性肝损害包括慢性肝炎型[26]、慢性肝内淤胆型、慢性脂肪肝型、肝血管病变型、肝纤维化和肝硬化、良恶性肿瘤等[24-25]。

4诊断标准及预后评估

4.1DILI的诊断标准

因DILI诊断无金标准，故很难对已有标准的灵敏度和特异度作出评估。目前诊断DILI很大程度上靠医师的主观经验。有人提出，可用药物诱导的淋巴细胞刺激试验(DLST)和再次给药以提高诊断灵敏度和特异度，但DLST阳性仅证明淋巴细胞对某种药物敏感，不能直接解释临床及实验室检查结果，阴性也不能否定DILI的发生[27]。而再次给药首先从伦理和患者安全角度难以接受。

1978年日本提出DILI诊断标准雏型。1988年Danan等提出了DILI欧洲共识会诊断标准，并于1993[23]年作了改进，制定了急性DILI因果关系评价标准，即RousselUclafCausalityAssessmentMethod(RUCAM)方案，以期进一步提高诊断的准确率和可操作性，该标准对服药后发病时间、病程、药物不良反应、伴随用药、排除因素、药物既往肝损报告和再用药反应等进行量化评分，提高了可操作性。1997年Maria[28]发表了改良诊断标准表（见表1），以期进一步提高诊断DILI的准确度和可操作性。有人如国内许彪[29]评价了Danan与Maria诊断标准的优缺点，发现Danan标准似有较强辨别能力，评价结果更接近一般临床判断和专家意见。2003年日本提出新的诊断标准即DDWJ(DigestiveDiseaseWeek-Japan，日本消化疾病周)标准B～D，在DDWJ的3种标准与Danan标准的比较中，DDWJ-C标准似乎较Danan标准更好，其灵敏度为85%比78%；在特异度比较中，DDWJ-C也略胜一筹[30]，但研究结果显示：该标准适于对日本人种DILI的诊断，由于不同人种的细胞色素P450等酶基因不同，其药物代谢也存在差别，随后，在2004年DDW-Japan会议提出了新的诊断标准，在RUCAM方案的基础上增加了药物淋巴细胞刺激试验，而时限设定及分值设定均与RUCAM方案相仿。Watanabe等［31］通过与ICM和Maria标准比较，对DDW-J标准进行有效性研究，其结果表明：在评价“非常相关”和“很相关”时，DDW-J标准比ICM标准具有更高的灵敏度和更低的特异性，DDW-J标准优于Maria标准。

在我国，最近几年来，多采用Maria标准[32-34]进行文献报道；在近期刊出的我国急性药物性肝损伤诊治共识[35]意见中，提出了我国急性药物性肝损伤诊断标准：①有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期；②有停药后异常肝脏生化指标迅速恢复的临床过程；③必须排除其它病因或疾病所致的肝损伤；④再次用药反应阳性。符合以上诊断标准的①+②+③，或前3项中有2项符合，加上第④项，均可确诊为药物性肝损伤。而排除标准是：①不符合药物性肝损伤的常见潜伏期；②停药后肝脏生化异常升高的指标不能迅速恢复；③有导致肝损伤的其它病因或疾病的临床证据；如果具备第③项，且具备①②两项中的任何1项，则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性损伤。

目前对于DILI的诊断标准讨论最多的是药物诱导性肝损伤网(druginducedliverinjurynetwork，DILIN)，DILIN创立于2003年,归属于美国糖尿病消化病肾病研究所(NIDDK)。2004年9月，DILIN启动了DILIN前瞻性研究(DILINProspectiveStudy，DILIN-PS)，至2007年中已有367例受试者加入到该项研究中［36］。该研究对DILI基线调查要求、入组及排除标准、因果关系评估及DILI严重性指数定义等制定出一整套严格的标准，并建立了DILI因果关系评价的新方法:专家评估法，这种评估方法主要根据临床表现进行分类，由3位肝病专家从临床表现、实验室和影像学检查资料等多方面进行分析［37］。Rockey等［38］在2010年评价入组情况后认为，在DILI的因果关系评估中，专家评估法较RUCAM方案得到了更多的认可，但两种方法差异较大。

4.2诊断步骤及预后

DILI的诊断是一个排除性诊断过程，用药过程中或停药后患者出现厌食、恶心、乏力、黄疸应考虑DILI可能。相关诊断步骤如下：

（1）病史询问：发现肝功能异常后，首先详细询问患者用药的种类及过程、饮酒史、过敏史、家族成员药物不良反应史，用药及停药后出现不良反应时间，基础肝脏或其他疾病。患者用药后出现肝功能异常的发病时间不等，但大多在5天～90天间，尤其是超敏反应导致的肝损伤易在5天～35天间出现；超过90天则提示非免疫机制为主要作用。个别亚临床型慢性DILI由于缺乏症状而持续服药，直到1年后因肝纤维化而就诊[27]。

表11997年欧洲标准

结果判断：评分＞17分为确定，14～17分为可能性大，10～13分为可能，6～9分可能性小，＜6分除外；1）HAV：甲型肝炎病毒；2）HBV：乙型肝炎病毒；3）HCV：丙型肝炎病毒；4）CMV：巨细胞病毒；5）EBV：EB病毒

（2）相关检查：通过影像和生化免疫检查排除各种病毒细菌、自身免疫性疾病、代谢性疾病、肝胆结石、感染、肿瘤以及局部或全身循环障碍。

（3）寻找提示DILI证据：血液中嗜酸性粒细胞增高、肝组织嗜酸性粒细胞浸润及肉芽肿形成，结合有过敏反应则高度提示DILI。通常情况下，有过敏反应的患者仅占23%，但还可通过相关自身抗体检查加以佐证。患者停药后肝功能指标迅速好转现象也很重要，一周内ALT下降50%就是DILI的有力证据。临床医师必须重视有时患者继续服药，肝功能反而好转，而有些个例甚至停药后肝功能持续恶化发展为急性肝功能衰竭等现象。当怀疑患者有其他潜在肝脏疾病或难以将药物与肝损联系在一起时可行肝穿刺活检。DILI的诊断在以上工作的基础上结合已有的诊断标准作出最终结论[39]。

（4）预后：著名的Hy’s法则为判断预后提供重要依据即肝细胞损伤型DILI患者在无胆道疾病的基础上出现黄疸提示其预后不良，其中至少10%的患者最终死亡[40]。大型临床研究证实肝细胞损伤型患者中，总胆红素>2倍ULN是最重要的预后指标，其余指标如AST/ALT>1、年龄过大等也预示预后不良[41]。无胆道梗阻和肝细胞转运蛋白障碍却有肝内胆汁淤积时，胆红素持续升高意味着肝细胞坏死严重，以至阻碍胆汁排出途径，提示预后不良。诊断DILI需要丰富的临床药理知识，医师遇到可疑病例时应仔细研究该药代谢途径和作用机制，同时结合药物不良反应报告和患者自身病理、生理状况，尽可能行个体化的诊断，若遵循严谨的诊断思路，相信更多的DILI能被正确诊断。

5药物性肝损害的治疗

5.1停用致病药物：DILI的治疗最关键的是停用和防止重新给予引起肝损伤的药物、属于同一生化家族的药物（以防止有相关化学结构的药物之间的交叉毒性反应），且绝大多数患者停药后可恢复[39]；也应尽可能避免使用生化结构和（或）药物作用属于同一类的药物（如具有肝毒性的抗结核药，与发生肝损伤属于同一类型的抗生素、非甾体抗炎药或抗肿瘤药等）[40]。

5.2早期清除和排泄体内药物：早期清除和排泄体内药物是成功处理大多数DILI的另一关键。

5.3一般治疗：对发生DILI的患者应加强支持治疗，卧床休息，密切检测肝功能等指标，特别是监测急性肝衰竭和进展为慢性肝衰竭的征象。

5.4治疗DILI可选择的药物：有抗氧化剂（促进反应性代谢产物的清除）、保护性物质的前体、阻止损伤发生过程的干预剂或膜损伤的修复剂。

①特殊解毒剂N-乙酰半胱氨酸对扑热息痛（对乙酰氨基酚）过量的患者有特殊疗效；有文献报道：服用对乙酰氨基酚后10小时内接受N-乙酰半胱氨酸治疗效果显著。

②还原型谷胱甘肽补充肝内SH基团，有利于药物的生物转化；能改善肝功能损害症状，保护肝脏功能[42-43]。

③多烯磷脂酰胆碱是人体不能合成的必须磷脂，可结合于肝细胞膜结构中，对肝细胞再生和重建非常重要，具有保护和修复肝细胞膜作用。

④腺苷蛋氨酸加快胆酸的转运；同时通过转硫基作用，增加生成细胞内主要解毒剂谷胱甘肽和半胱氨酸，增加肝细胞的解毒作用和对自由基的保护作用，对肝内胆汁淤积有一定防治作用[44]。

⑤前列腺素E作为一种抗氧化剂可用于DILI的辅助治疗。

⑥熊去氧胆酸(UDCA)熊去氧胆酸有稳定细胞膜、免疫调节及线粒体保护作用，能促进胆酸在细胞内和小胆管的运输、增加小管膜上结合输出泵MRP2的密度而促进结合胆红素的分泌，可用于DILI特别是药物性淤胆的治疗[45]。

⑦甘草酸类制剂：具有较强的抗感染、保护肝细胞膜以及抗纤维化、抗生物氧化和抗细胞凋亡的作用，章志学[46]、李志宏[47]等研究表明甘草酸类制剂能明显改善临床症状及肝功能。

⑧皮质激素在药物诱导的肝损害中可考虑使用，特别是那些有免疫高敏感性证据者；对于胆汁淤积型DILI，糖皮质激素可以有效减轻淤胆症状[48]。

5.5药物引起急性肝功能衰竭的治疗原则

治疗原则基本同暴发性肝炎，即维持水、电解质及热量平衡，促进肝细胞再生（如静脉输注鲜血及蛋白、胰高糖素-胰岛素疗法、促肝细胞生长素、前列腺素E1、补充生理性代谢物质ATP、辅酶A等），改善微循环、控制出血，纠正氨基酸代谢紊乱，预防和控制肝性脑病、继发性感染、脑水肿、低血糖及肾功能不全。

5.6人工肝支持治疗人工肝脏支持治疗在DILI的治疗中可取得显著疗效，甚至优于急性病毒性肝功能衰竭的治疗。非生物型人工肝支持治疗主要用于清除毒性药物和各种毒素，方法包括血液透析、血液滤过、血液/血浆灌流、血浆置换等。血浆置换术除能治疗药物性重型肝损害外，还能补充白蛋白、凝血因子等生物活性物质[49-50]。分子吸附再循环系统(MARS)是一种新型的改良的体外血液透析方法，该法使用富含白蛋白的透析液作为与白蛋白结合的分子物质的吸附剂，促进血液内与白蛋白结合的毒素的清除；有分子吸附功能的富含白蛋白的透析液能够进一步经活性碳和离子交换柱而再循环，该种透析方法旨在清除胆红素、胆酸、芳香族氨基酸、中链脂肪酸和细胞因子、氨及肌酐等，可用于肝性脑病、肝肾综合征及多器官衰竭，有报道14例中有13例患者在住院期间生存，出院后有2例患者在随后的6到12个月中死亡[51]。生物型及混合型人工肝脏不仅提供解毒功能，还可提供生物转化、生物合成等功能，更好地代替功能衰竭的肝脏，降低患者在等待移植过程和移植后危险期的死亡率，或为肝细胞再生赢得时间。

5.7肝移植重症DILI导致肝功能衰竭、重度胆汁淤积和慢性肝损伤进展到肝硬化时，对于预期有可能发生死亡的高危患者，可考虑作肝移植[52]。中毒与药物性肝衰竭，肝移植后生存率较高，可达60%～90%。资料表明，在美国1990年至2002年期间，因DILI而行肝移植病例数占同期肝移植病例数的15%[53]。

DILI是常见的肝病，如能早诊断、早停药、早治疗，大多预后良好。因此提高临床医师对DILI的认识，掌握DILI的诊断标准、治疗原则，了解发病机制，熟悉药物的毒副作用，注意在用药过程中观察和动态监测肝功能，对于防治DILI具有特别重要的意义。

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