氨酚双氢可待因片致严重肝损伤1例

氨酚双氢可待因片致严重肝损伤1例

任鹏宇彭丹冰

任鹏宇彭丹冰

贵州省食品药品监督管理局药品评价中心贵州贵阳550004

【摘要】氨酚双氢可待因片被认为具有较好的安全性广泛应用于各种原因引起的中度或重度疼痛的治疗。我中心审评不良反应报告时发现1例病例使用该药后出现了严重肝功能损害，故本文针对氨酚双氢可待因片的肝毒性机制进行分析，讨论该药的安全性，为临床用药提供参考。

【关键词】氨酚双氢可待因；不良反应

全球每年有3000万人在使用各种解热镇痛药物及消炎止痛药物，仅在美国就有10.3万人因使用止痛药产生严重的不良反应而住院，住院者中每年死亡约1.6万人。止痛药物大致分为三类：第一类为非甾体类抗炎止痛药物，代表药物阿司匹林、布洛芬、消炎痛等，该类药物使用广泛、疗效确切，用于一般常见的疼痛，不具有成瘾性，临床上应用得最多，同时上报的不良反应大多是此类止痛药物造成的；第二类为中枢性止痛药，以曲马多为代表，是人工合成的中枢性止痛药，属于二类精神药品，列为非麻醉性止痛药，其止痛效果是麻醉性代表药物--吗啡的1/10，主要用于中等程度的各种急性疼痛及手术后疼痛等。第三类就是麻醉性止痛药，其代表药物：吗啡，可待因，美沙酮等，其止痛效果强，主要用于癌性疼痛【1】。

氨酚双氢可待因片为复方制剂，其组分为：500mg对乙酰氨基酚和100mg酒石酸双氢可待因。双氢可待因在结构上类似可待因和吗啡，因而具有很多阿片肽的特性，是一种缓和镇痛药，它适用于各种原因引起的中度或重度疼痛。可广泛用于种种疼痛：创伤性疼痛，外科手术后疼痛及计划生育手术疼痛，中度癌痛，肌肉疼痛如腰痛、背痛、肌风湿病、头痛、牙痛、痛经、神经痛以及劳损、扭伤、鼻窦炎等引起的持续性疼痛。还可用于各种剧烈咳嗽。因其疗效好，临床上应用得比较普遍。该药的不良反应：少数病人会出现恶心、头痛、眩晕及头昏症状。也可能出现皮疹、瘙痒、便秘。我中心在评审报告中发现当地某市级三甲医院中有1例患者使用该药后出现了严重的肝功能损伤，现报告如下：

1.病例

患者梁某，老年女性，83岁，因“突发头昏、头痛10小时”于2012年7月16日入院。既往无肝炎病史，否认食物及药物过敏史。入院后诊断：自发性蛛网膜下腔积血：动脉瘤？，入院后完善相关检查：肝功能ALT92U/L，AST54.82U/L。为改善患者头痛症状，于2012年7月20日起给予氨酚双氢可待因片（路盖克）每次1片，每日3次口服止痛治疗。于2012年7月21日复查肝功能ALT292.30U/L，AST417.14U/L，其患者无恶心、呕吐、上腹部疼痛、黄疸等症状。即给予注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝治疗，后多次复查肝功能变化不大，后于2012年7月26日经本院消化内科会诊后，考虑系氨酚双氢可待因片导致的药物性肝损伤，立即停用该药，余药继续不变。停药后于7月30日复查肝功能有所恢复ALT145.0U/L，AST57.89U/L。并于8月4日康复出院。

2.讨论

本例患者在入院时的基础肝功能稍差，在使用氨酚双氢可待因片1天后肝功能急剧出现损伤，患者并无任何临床症状，且经积极保肝治疗疗效不佳，肝功能恢复并不理想，经当地医院消化内科会诊后考虑氨酚双氢可待因所致的严重肝损伤，并停用该药，停药后4天复查肝功能明显恢复。故判断此次严重的肝功能损伤事件的发生与氨酚双氢可待因的使用有合理的时间关系和因果关系。虽氨酚双氢可待因的药品说明书中不良反应仅提示少数病人会出现恶心、头痛、眩晕及头昏症状，也可能出现皮疹、瘙痒、便秘，目前尚未见该药的肝功能损伤相关文献报告。但是对该药中的对乙酰氨基酚这一成分就曾有肝功能损伤的相关文献报告，对乙酰氨基酚是乙酰苯胺类解热镇痛药，为目前应用量最大的解热镇痛药物之一，但近年来发现对乙酰氨基酚有一定的中毒反应，有报道指出英国许多医院发现该药是导致急性肝衰竭的主要原因【2】。且赵月霞、陈锦利等撰文报道中西医治疗对乙酰氨基酚致肝损害7例【3】，及北京药品不良反应中心联合《首都医药》杂志曾报道对乙酰氨基酚可致肝肾损害【4】，这些文献充分的说明了对乙酰氨基酚有肝损害的毒副作用。结合该例患者年纪偏大，且肝功能基础稍差，虽在正常剂量下服用氨酚双氢可待因，但仍考虑严重肝功能损伤系口服氨酚双氢可待因所致。

在常用临床剂量下绝大部分药物在肝脏与葡萄糖醛酸和硫酸结合成为无活性代谢物，较高剂量时，上述催化结合反应的代谢酶饱和后，药物经肝微粒体混合功能氧化酶代谢为对乙酰苯醌亚胺。对乙酰苯醌亚胺是一个有毒的代谢中间体，以共价键形式与肝、肾中重要的酶和蛋白分子不可逆结合，引起肝细胞、肾小管细胞坏死【5】。因此对乙酰氨基酚在常用剂量下不会产生肝毒性，当大剂量服用时，原本的代谢饱和，谷胱甘肽耗竭，多余的对乙酰苯醌亚胺则会与肝细胞蛋白结合抑制其活性，出现出现肝损伤。对乙酰氨基酚的主要代谢途径如图1所示。

图1对乙酰氨基酚的主要代谢途径

Fig1MajorPathwaysforthemetabolismofparecetamd

3.结果

目前氨酚双氢可待因片是非处方药物，在销售和服用上有很大的随意性，而患者缺乏药物不良反应的认识而随意的用药，其不良反应的发生率就会增加，通常儿童服用该药时应调整剂量；妊娠期妇女、肝肾、心功能不全者服用该药都应慎用或者避免使用；老年人服用剂量应相应减少；有明显肝肾功能较差者可用其他药物代替，特在此提请同仁注意和参考。

参考文献：

【1】.张安平，魏伟，徐淑云.麻醉性镇痛药的合理使用[J].中国医刊，1992，第02期.

【2】.JonesAL.Over-Counteranalgesic：atoxicologyperspective[J].AMJTher，2002，9：245

【3】.赵月霞，陈锦利.中西医结合治疗对乙酰氨基酚致肝损害7例[J].实用中西医结合，2009，第4期.

【4】.靳婷.对乙酰氨基酚可致肝肾损害[J].首都医药，2006，第1期.

【5】.颜光美.药理学[M].北京：高等教育出版社，2004.159

作者简介：任鹏宇（1981-），男，贵州，医学硕士，医师，药品监测与评价