线粒体DNA突变与线粒体病

线粒体DNA突变与线粒体病

吴莉

吴莉（宁夏医科大学高等卫生职业技术学院宁夏银川750004）

【摘要】人类线粒体是细胞质中重要的细胞器之一，随着mtDNA测序和线粒体基因组组成的确定，mtDNA突变与线粒体遗传病关系的研究逐渐受到人类的关注，从分子水平上探讨mtDNA突变及其所引起的线粒体遗传病和表达方式，且助于揭开这些遗传病的本质，为人类最终防治线粒体病提供理论基础。

【关键词】线粒体DNA突变遗传病

线粒体普遍存在于除哺乳动物成熟红细胞以外的所有真核细胞中。它是生物氧化和能量转换的主要场所，以氧化磷酸化方式将食物内蕴藏的能量转变为可被机体直接利用的ATP高能磷酸键。细胞生命活动所需能量的80%来源于线粒体，因此线粒体在细胞的生长代谢和人类的遗传中都有重要的作用。1949年，Rphrussi等首先发现线粒体中含有DNA；1963～1964年，证实线粒体中存在着DNA；1981年，Anderson等完成了人类mtDNA全长核苷酸序列的测定，由此mtDNA作为一种结构相对简单而精致的真核生物基因组，引起了学者们浓厚的兴趣。

1线粒体DNA突变与线粒体遗传病

目前已经发现一百多种与人类疾病相关的mtDNA异常，大多数为点突变。线粒体病是指因遗传缺损引起线粒体代谢酶的缺陷，导致ATP合成障碍、能量来源不足而出现的一组多系统疾病，也被称为线粒体细胞病。线粒体病主要由mtDNA的突变造成，包括点突变、缺失、重复及丢失等。迄今为止，共发现50余种病理性mtDNA点突变及数百种重排方式，同一种mtDNA突变对于不同患者可造成不同的临床表现[1]。从目前研究来看，由mtDNA突变引起的线粒体病主要涉及神经系统、肌肉组织。线粒体病的病变如以侵犯骨骼为主，称为线粒体肌病,如病谱除侵犯骨骼肌外，还侵犯中枢神经系统,称为线粒体脑肌病。另外，尚有大量中间类型。目前还发现帕金森病、2型糖尿病、心肌病及衰老等也与线粒体功能障碍有关。

1.1mtDNA点突变与线粒体病

1.1.1错义突变mtDNA突变使氨基酸发生改变，通常伴有3种明显的临床病症：LHON、神经原性肌软弱、NARP或Leigh综合症。Lerber遗传性视神经萎缩(LHON)是一种罕见的眼部线粒体疾病。Wallace等经过20多年的研究，于1988年发现，该病临床症状表现为视神经死亡引起的快速、双侧性中央视力丧失，发病年龄通常在20～30岁之间。90%以上的LHON病病因是由于错义突变，主要存在三种突变(MTND1*LHON3460A，MTND4*LHON11778A，MTND6*LHON14484C)，在这三种突变中，11778A突变占50%～70%，是由于mtDNA上第11778位的鸟嘌呤被腺嘌呤置换，从而导致氧化磷酸化复合物I中AD4亚单位第340位高度保守的精氨酸改变为组氨酸。

神经病伴共济失调和视网色素变性（NARP)是一种罕见的异质性线粒体病，该病临床症状为发育迟缓，肌无力，痴呆，抽搐，视网膜色素变性和感觉功能减退。发病原因是线粒体ATP6基因(MTATP6*NARP8993G，MTATP6*NARP8993C)8993位置发生突变，当突变基因的异质性水平达到70%～90%时，就会出现上述症状；如果8993位置突变的异质性超过90%，就会发生一种致命的、发生在婴儿期的疾病，称Leigh综合症(LS)。LS的主要病理学特征是基底神经节和脑干部神经元细胞退化。

肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病(MERRF)是一种异质性母系遗传病。临床症状表现为：骨骼肌不自主阵挛，全身性的强直—阵挛发作与失神发作，轻度痴呆，耳聋，晚期出现精神异常。该病90%是由于MTTK*MERRF8344G突变，即mtDNA8334位的腺嘌呤变成鸟嘌呤，突变位于赖氨酸特异的环上，导致线粒体蛋白质翻译障碍[2]。

1.1.2tRNA突变目前发现有超过65种疾病与线粒体编码的tRNA的突变有关。MELAS综合征的突变位点为3243位点A→G，3251位点A→G，3271位点T→C。MERRF综合征突变位点为8344位点A→G，8356位点T→C。线粒体肌病(MM)由位点3302A→G，12320A→G的突变引起。线粒体心肌病(MCM)，发病原因为位点3243A→G，4269A→G的突变。

1.1.3生物合成突变细胞中mtDNA的突变率超过85%时，既表现出严重的临床症状，且会影响身体多个器官系统，这表明蛋白质生物合成突变在基因型和表型之间有一个灵敏的阈值。目前发现许多神经肌肉性疾病及心脏、肾脏等病变都与此类突变有关。

1.2缺失-插入突变许多神经肌肉疾病及一些退行性疾病存在mtDNA片段的缺失。在mtDNA缺失-插入突变中引起的疾病往往是散发的，没有家族史，很可能这种突变是由体细胞而非生殖细胞产生的。伴有mtDNA缺失的疾病往往在成年期表现出来，症状随年龄增长而加重，病症恶化伴有缺失分子比例的不断增加，这种突变累积的结果使线粒体OXPHOS的能力逐渐降低，细胞产生ATP的量越来越少，表现出来的症状就越来越严重。

慢性进行性外眼肌麻痹(KSS)是骨骼肌细胞mtDNA分子大段缺失引起的一种线粒体病。缺失片段在2.0～7.0kb之间，但不同患者，mtDNA缺失的大小、位置和数目均不同。该病主要症状:进行性外部眼肌麻痹和视网膜色素变性，发病年龄一般低于20岁。

参考文献

[1]李晓东，高枫，陈清棠.线粒体遗传病.北京医学，2001，23(1):39.

[2]陈竺．医学遗传学．人民卫生出版社，2003，153～160.