云克联合MTX治疗类风湿关节炎的随机双盲对照研究

云克联合MTX治疗类风湿关节炎的随机双盲对照研究

唐小蓉1程鹏2沈杰3何东仪4

唐小蓉1程鹏2沈杰3何东仪4

（上海市光华中西医结合医院风湿科上海200000）

【摘要】目的：观察锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐（99Tc-MDP，商品名：云克）联合甲氨喋呤治疗活动性类风湿关节炎的疗效和安全性。方法：采用随机、双盲、对照的临床研究方法。将40例活动期RA患者，随机分为两组各20例，治疗组给予云克＋MTX治疗，而对照组给予云克空白模拟剂＋MTX治疗。其中云克及其空白模拟剂静脉滴注，每天一次，连续7天。诱导阶段每4w给药一疗程，连续3个疗程（即第0、4、8周）；维持阶段每8w给药1疗程，连续4个疗程，直至40周（即16、24、32、40周），用药结束后继续观察至48周。主要比较：①治疗后24周、40周时两组的ACR20、ACR50、ACR70和治疗失败的比率。②治疗前后双手足X片的改良的Sharp评分。结果：①在治疗后24周，治疗组中ACR20、ACR50、ACR70的达标率分别为70%、55%及30%，优于对照组的45%、25%及15%，但两组间差异无统计学意义（P>0.05）。治疗组的DAS28评分由基线期的5.15±0.95降至2.49±0.81，对照组的DAS28评分由基线期的5.03±0.90降至3.33±0.94，治疗组占优（P<0.01）。②在治疗后40周，治疗组中ACR20、ACR50、ACR70的达标率分别为75%、60%及30%，优于对照组的50%、20%及10%，两组间差异有统计学意义（P<0.05）。两组DAS28评分的改善情况相当（P>0.05）。经治疗后两组间Sharp评分的改善情况差异均无统计学意义（P>0.05）。③两组的不良反应发生率分别为30％、25%，无显著性差异（P>0.05）。结论：与单用甲氨喋呤相比，云克联合甲氨喋呤方案治疗RA起效较快、疗效较好，且不增加副作用，使用安全有效。

【关键词】云克；关节炎，类风湿；临床疗效；安全性

【中图分类号】R684【文献标识码】A【文章编号】1004-6194（2015）01-0289-02

类风湿关节炎(rheumatoidarthritis，RA)是一种原因未明的以慢性进展性滑膜炎和骨质破坏为特征的系统性自身免疫性疾病，以双手多发的对称性小关节疼痛及肿胀为主要临床表现[1]。传统的DMARDs可缓解疼痛，减轻和延缓炎症的发展，但不能完全控制关节破坏。因此，寻找新的治疗药物显得尤为迫切。锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐（99Tc-MDP，商品名：云克）是近几年用于治疗RA的一种新药，与传统的DMARDs不同，其骨髓抑制和增加感染的副作用少，毒性小，耐受性及安全性好。本研究采用随机双盲对照的方法、前瞻性观察云克联合甲氨喋呤治疗活动性类风湿关节炎的疗效和安全性。

1资料与方法

1.1病例选择

1.1.1纳入标准①类风湿性关节炎符合美国风湿病协会（ACR）1987年修订的有关标准[2]，且为活动期[4个或4个以上的关节肿胀；6个或6个以上的关节触痛；随访当日晨僵持续时间≥45min，或血沉（ESR）≥28mm/h，或C反应蛋白（CRP）≥12mg/L]。②18~65岁；③病程≤3年；④同意在试验期间采用有效的避孕措施；⑤自愿签署知情同意书；⑥初治患者，或既往6个月内未使用过MTX的患者，或使用MTX剂量≤10mg/w、连续使用<4w的患者；⑦筛查时如果受试者正在服用其他DMARDs，需在实验前停用至少四周；⑧筛查时如果受试者正在使用生物制剂或参加过相关的临床试验，需在实验前停用至少3个月；⑨筛查时如果受试者正在服用NSAIDs，则剂量至少已稳定四周；⑩筛查时如果受试者正在口服皮质激素，则剂量（相当于强的松的剂量）必须稳定在≤10mg/天至少已四周。

1.1.2排除标准凡是符合以下状况之一的受试者，都不能入选试验：①有肝功能异常者（谷丙或谷草转氨酶>正常值上限2倍）；或者肾功能异常者（血清肌酐水平>正常值上限）；WBC<4×109/L或PLT<100×109/L或有甲亢、糖尿病等内分泌疾病者；②孕妇、哺乳期妇女；③MTX治疗确认无效（MTX≥15mg/w，连续使用3个月无法达到ACR20）或有严重不良反应者；④4周内关节腔内接受过皮质类固醇治疗的；⑤曾经使用过锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐的患者。

1.1.3中止和脱落标准①治疗中出现严重不良反应、并发症或特殊生理变化等，不适于继续接受试验者，为中止病例；②受试者依从性差，或由于其他原因不能坚持治疗而未完成本研究规定的观察疗程者，为脱落病例。

1.2病例来源收集光华中西医结合医院2010年4月~2012年3月确诊为活动期RA的门诊或住院患者40例。40例患者采用随机信封分配方式，随机分入治疗组及对照组各20例。治疗组中男4例，女16例，年龄（54.30±7.71）岁；病程最短15.5个月，最长35个月，平均24.68个月。对照组中男2例，女18例，年龄（54.45±11.49）岁；病程最短5个月，最长34个月，平均22.25个月。两组病例病程、年龄、身高、体重、性别、关节功能分级、X片分期及DAS28等临床资料分布经统计学比较无显著性差异（P>0.05），具有可比性，见表1~2。

#经Fisher的精确检验

1.3随机分组方法由SAS8.0软件包生成随机数字表，并制作随机信封（以1：1的比例分为治疗和对照两组）。合格受试者按就诊先后顺序抽取信封，根据编号入组。

1.4治疗方法

1.4.1对照组①甲氨喋呤片（上海信谊药业有限公司，批号：20100311），每周1次，口服10mg/周起，4周内逐步加到15mg/周或病人最大耐受剂量。②空白注射液：每疗程使用：云克模拟药物16.5mg（5.5mg×3套）/次，100ml生理盐水溶解稀释后静脉滴注，每天一次，连续7天。诱导阶段每4w给药一疗程，连续3个疗程；维持阶段每8w给药1疗程，连续4个疗程，疗程结束后继续观测至48周。

1.4.2治疗组①甲氨喋呤片用法用量同对照组。云克：用法用量同云克模拟药物。

1.5观察项目与方法

1.5.1症状体征分别于治疗前、治疗4周、8周、12周、24周、32周、40周及停药后8周（48周），评价晨僵持续时间、关节肿胀数（SJC）、关节压痛数（TJC）及疼痛的目视模拟测试表（VAS）评分、疾病总体状况的医生VAS评分、疾病总体状况的患者VAS评分、健康评价问卷（HAQ）评分情况。欧洲抗风湿联盟(EULAR)制定的疾病活动性标准，简称DAS28[3]。DAS28-CRP=0.56×sqrt(TJC28)+0.28×sqrt(SJC28)+0.36×ln(CRP+1)+0.014×GH+0.96。

1.5.2疗效评估标准：ACR20、ACR50、ACR70反应分别于治疗前、治疗24周、治疗40周，参照美国风湿病学会（ACR）类风湿性关节炎疗效评判标准，评价ACR20、ACR50、ACR70反应情况。ACR20定义为患者压痛及肿胀关节数有20%的改善，以及下列5项中至少3项有20%的改善：①疼痛VAS评分；②疾病总体状况的医生评价VAS评分；③疾病总体状况的患者评价VAS评分；④HAQ评分；⑤CRP或血沉水平。ACR50、ACR70采用相同的标准分别定义为50%、70%的改善。

1.5.3实验室指标分别于治疗前、治疗4周、8周、12周、24周、32周、40周及治疗后48周，检测血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）水平。

1.5.4X线评价方法参考VanderHeijde改良的Sharp方法，治疗前后所有平片图像由2名放射科主治医师独立阅片评价,意见不一致时共同讨论得出一致意见。

1.5.5安全性试验前后检测血常规、尿常规、大便常规、肝功能（丙氨酸氨基转氨酶）、肾功能（尿素氮、肌酐）、心电图、胸片。对于任何在试验结束时仍异常的安全性实验室检查，进行跟踪随访，直至指标恢复正常或临床稳定。

1.6统计学方法试验数据采用SAS8.0软件进行统计学分析。计量资料以±s描述，采用方差分析和t检验，不符合正态分布或方差不齐者采用秩和检验；计数资料采用χ2检验，等级资料采用Ridit分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1脱落情况治疗组中1例患者在治疗后8周出现白细胞减少，予以停药并退出。对照组中2例因分别于8周和12周出现白细胞减少，予以停药并退出。两组各有1例失访。

2.2治疗前后两组患者各临床指标参数比较治疗前后各组组内比较，在各个观察节点各组患者的主要临床指标（除了ESR、CRP）均有显著的改善（P<0.01）。两组组间比较，经治疗8周后，治疗组的关节肿胀数、关节压痛数、疼痛的VAS评分、疾病总体状况的医生VAS评分、疾病总体状况的患者VAS评分、ESR及DAS28评分的改善情况均优于对照组（P<0.05或P<0.01）。经治疗24周后，治疗组的疾病总体状况的医生VAS评分、关节压痛数、DAS28评分的改善情况均优于对照组（P<0.05或P<0.01）。在第40周及第48周，治疗组中除了ESR、CRP外的各项指标的改善情况均优于对照组（P<0.05或P<0.01）。见表3。

2.3治疗后两组患者的ACR疗效比较24周时治疗组中满足ACR20、ACR50、ACR70者分别为14例、11例及6例，ACR20的达标率为70%，优于对照组的45%，但经Ridit分析，两组间差异无统计学意义（z=1.707，P=0.088>0.05）。40周时治疗组中满足ACR20、ACR50、ACR70者分别为15例、12例及6例，其中ACR50的达标率为60%，优于对照组的20%，经Ridit分析，两组间差异有统计学意义（z=2.259，P=0.024<0.05），见表4。

2.4两组Sharp评分比较在治疗前后两组间差异均无统计学意义（P>0.05），见表5。

2.5安全性观察治疗组在治疗期间有1例出现轻度转氨酶升高，予药物保肝治疗好转：1例患者在治疗后8周出现白细胞减少，予以停药并退出；1例出现恶心、上腹部不适，给予胃粘膜保护剂(奥美拉唑口服)后好转；1例患者出现轻微头晕，予休息后好转，1例出现下肢抽搐，予以补充钙剂后好转；1例出现口唇麻木，不良反应发生率为30％。对照组有2例分别于8周和12周出现白细胞减少，予以停药并退出。2例轻度转氨酶升高，加用保肝药物坚持治疗后恢复正常；1例出现尿路感染，予对症治疗后好转，不良反应发生率为25％。两组比较，不良反应发生率无明显差异（P>0.05），见表6。

3讨论

RA是一种慢性致残性疾病，目前尚缺乏根治的方法。研究表明[4]，未经及时诊治的患者，二年后致残率为50％，严重影响患者的生活质量。99Tc-MDP是由中国核动力研究设计院成都同位素应用研究所研制的药物,早期研究发现[5]，99Tc-MDP不仅可缓解RA患者的关节疼痛、肿胀、晨僵等临床症状，并改善ESR、CRP，明显降低血清中IL-1β、TNF-α的水平。另外云克的载体二磷酸盐通过螯合金属离子可降低金属蛋白酶的活性，使软组织的破坏受到抑制，对破坏的软组织和软骨有修复作用[6]，而二磷酸盐对骨、关节和滑膜组织具有良好的靶向作用，当云克被骨吸收后，由于它的P-C-P键结构稳定，能抑制磷酸钙结晶的形成，延缓磷灰石结晶聚集成大块晶体，同时抑制破骨细胞活性，能修复因长期病情发展和恶化造成破坏的骨组织。因此，99Tc-MDP对于RA应该有持久而显著的疗效。MTX是公认的用于治疗RA的锚定药物，疗效肯定，本研究主要研究云克联合MTX方案的疗效及安全性。共纳入40例活动期RA患者，结果发现，经治疗8周后，治疗组的关节肿胀数、关节压痛数、疼痛的VAS评分、疾病总体状况的医生VAS评分、疾病总体状况的患者VAS评分、ESR及DAS28评分的改善情况均优于对照组（P<0.05或P<0.01）。经治疗24周后，治疗组中ACR20、ACR50、ACR70的达标率分别为70%、55%及30%，优于对照组的45%、25%及15%，但两组间差异无统计学意义（P>0.05）。治疗组的DAS28评分由基线期的5.15±0.95降至2.49±0.81，对照组的DAS28评分由基线期的5.03±0.90降至3.33±0.94，改善情况治疗组占优（P<0.01）。经治疗40周后，治疗组中ACR20、ACR50、ACR70的达标率分别为75%、60%及30%，优于对照组的50%、20%及10%，两组间差异有统计学意义（P<0.05），但此时两组DAS28评分的改善情况相当（P>0.05）。停用云克8周后（第48周），患者的大多数主要临床指标的改善情况仍优于对照组（P<0.05或P<0.01）。提示99Tc-MDP联合MTX，疗效较单用MTX更加显著，起效更快。另外，我们对治疗后两组Sharp评分的改善情况也进行了比较，结果两组间差异均无统计学意义（P>0.05），可能与本研究观察时间较短及例数较少有关，有待后期继续开放性治疗并随访。

综上所述,同单用MTX相比较，采用云克联合MTX治疗类风湿性关节炎能提高疗效，显著缓解患者的临床症状，而不良反应未增加，值得进一步推广。

参考文献：

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[6]吴永刚，马琦琳，刘国峰等．99Tc-MDP对类风湿关节炎患者外周血单核细胞产生细胞因子的影响．湖南医科大学学报．2002，27：173-175．

作者简介：

唐小蓉，程鹏，沈杰，何东仪单位：上海市光华中西医结合医院风湿科