环氧化酶-2与肺部疾病的关系

环氧化酶-2与肺部疾病的关系

张桂琴1（综述)孙丽蓉2(审校)

张桂琴1（综述)孙丽蓉2(审校)

（1内蒙古包头医学院2010级研究生<包头市第四医院急诊科>内蒙古包头014030）

（2内蒙古包头医学院第二附属医院呼吸内科内蒙古包头014030）

【中图分类号】R563【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）09-0413-02

【摘要】环氧化酶-2（COX-2）为一种诱导酶，在正常组织中很少表达，当细胞受到炎症等刺激时可高表达。近年来研究表明，COX-2与肺部疾病的发展密切相关。本文就COX-2与肺部疾病的研究进展作一综述。

【关键词】环氧化酶-2肺部疾病

环氧化酶（COX）又称前列腺素合成酶，是催化花生四烯酸(AA）合成前列腺素(PGs)和血栓素(ATXA2)的限速酶。COX具有环氧化酶和过氧化物酶双重功能，目前发现COX至少有2种亚型，即COX-1和COX-2。前者为结构型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节，其功能与保护胃肠黏膜、调节血小板聚集、调节外周血管的阻力和调节肾血流量分布。COX-1的表达基本是恒定的，在大多数组织和细胞中表达，被称为“管家基因”。后者为诱导型，静息时不表达，当细胞受到炎症信号、某些细胞因子、促癌剂等刺激后表达增加，因此被称为“炎症诱导基因”。

1COX-2的结构特点及表达

人类COX-2基因位于第1号染色体，长度约为8.3Kb，由10个外显子和9个内含子组成，其mRNA产物约为4.5Kb。环氧化酶-2在其转录起始位点上游5'侧翼区有一个30bp保守的TATA盒。其中5'端有许多调节转录的位点如CCAAT/EBP、IL-6反应元件、cAMP反应元件、AP2、SP1、NF-KB、糖皮质激素等反应元件。正常情况下,绝大部分组织细胞不表达COX-2基因,只有在细胞内外受到广泛刺激后经过一系列信号转导并作用到5'端转录，诱导COX-2表达，目前证实上述反应元件是影响COX-2转录调控的重要因素，调控COX-2的主要表达[1]。

2COX-1与COX-2的区别

COX的两种异构酶在分布、结构、调控、功能等方面均有差别,COX-1分布于内质网，COX-2分布于核膜，因此COX-2产生的前列素产物优要进入核内，调节其转录。其基因结构的主要不同在于COX-1的氨基端包含一个17氨基酸序列，COX-2缺如，而COX-2在其羧基端有额外的18氨基酸序列。COX-1和COX-2的调控主要表现在转录水平不同，而人的COX-1定位于第9号染色体，由11个外显子和10个内含子构成，基因长约22.5Kb，COX-1转录mRNA的产物为2.8Kb。其功能不同在于COX-1能产生前列腺素维持机体生理过程，保持内环境的稳定，COX-2是诱导型酶在细胞受到刺激后COX-2表达上调并参与多种病理生理过程。

3COX-2与呼吸系统疾病的关系

3.1COX-2与慢性阻塞性肺病

COPD的发病机制尚未完全明了，目前普遍认为COPD以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征。其中气道慢性炎症是关键,长期慢性气道炎症导致气道重塑,影响COPD发生、发展和转归。COX-2是诱导型酶,缺氧、细胞因子或炎症介质等可刺激COX-2表达和前列腺素E2(PGE2)产生。陈燕等试验证实[2]COPD患者诱导痰细胞中COX-2蛋白表达较正常对照组明显增加,提示COX-2参与COPD的慢性炎症过程,COX-2及其代谢产物可能通过增强气道炎性反应导致气流阻塞程度加重。考虑机制为PGE2可能增加肺血管通透性而且使血管扩张,导致支气管黏膜水肿,腺体分泌增加,渗出物阻塞气道,使气流阻塞加重。因此，对COPD发病机制进一步研究对防治COPD的发生发展以及减少急性加重的次数。

3.2COX-2在肺癌中的表达

有研究发现,COX-2在正常支气管肺泡上皮细胞未见表达或有弱表达,而在癌前病变的非典型增生的支气管上皮表达增强。在肺癌中，肺腺癌的表达高于肺鳞癌，小细胞肺癌几乎无表达或非常弱。COX-2在各期非小细胞肺癌都可见表达，几乎所有的非浸润性和浸润性病变均较正常肺组织高表达COX-2，在有淋巴结转移的肺癌COX-2表达显著增高。目前人们发现COX-2影响肿瘤发生发展的机制:(1)参与致癌物代谢［3］。(2)刺激肿瘤细胞增殖。(3)抑制细胞凋亡。(4)诱导肿瘤血管形成[4]。(5)促进肿瘤的侵袭转移。(6)抑制免疫。因此，对COX-2作用机制的深入研究可以了解肺癌发生、发展及转移机制，对肺癌的防治有重要意义。

3.3COX-2抑制剂与肺癌

如上所述，COX-2在肺癌的发生发展中也起着重要的作用，故COX-2的抑制剂有可能阻断肿瘤的发生、发展。因此，COX-2抑制剂在肿瘤防治中的应用价值逐渐受到重视。已有充分的流行病学和临床数据证明,选择性和非选择性NSAID（非甾体抗炎药）可以阻止肺癌的发展。流行病学调查表明，服用COX-2抑制剂如阿司匹林每周3～4片，能预防肺癌在内的多种恶性肿瘤的发生，另有研究阿司匹林可抑制肺癌细胞增殖，可能与抑制COX-2表达、诱导凋亡等有关[5]。William等[6]研究也显示，阿司匹林等COX-2抑制剂可使小鼠Lewis肺癌血管密度减低，肿瘤生长变慢。Shaik的研究显示,Nimesulide（尼美舒利）抑制肺癌细胞增殖与抑制肺癌A549细胞PGE2释放有关。因此，选择性COX-2抑制剂Nimesulide可能在肺癌的化学预防与治疗中发挥重要作用。随着COX-2与肿瘤关系及COX-2抑制剂抗肿瘤的机制不断深入研究,COX-2抑制剂应用于临床肿瘤的适应症也会逐渐增多，COX-2抑制剂很可能成为肿瘤治疗的手段之一。

3.4COX-2与肺间质纤维化

肺间质纤维化是一种以早期弥漫性肺泡炎，后期大量成纤维细胞病理性增生和基质胶原纤维的不断积聚的一种疾病。目前发病机制未明，很多证据表明与免疫炎症损伤有关。PGE2是COX－2的代谢终产物，已有实验结果显示[7]：IPF患者BALF（肺泡灌洗液）中PGE2水平明显高于血清，提示PGE2参与了IPF的发生、发展。表明特发性肺纤维化存在COX－2的高表达。而COX－2的高表达，促进了PGE2水平的升高，导致肺泡的炎症损伤和修复，这可能是肺纤维化形成的机制之一。近年来，有关肺间质纤维化发病机制中研究的热点是：1型辅助性T细胞(Th1)和2型辅助性T细胞(Th2)细胞因子平衡失调，在肺间质纤维化中起重要作用[8]，PGE2不仅可刺激Th2型细胞因子如IL-10、IL-13、IL-15的产生，还可抑制Th1型细胞因子如IL-12等的合成，导致Th1/Th2型细胞因子间平衡失调，刺激机体产生大量的炎性介质，进一步加重肺泡的炎症，促使肺间质纤维化的形成。由此可推断：抗COX－2的基因表达，可以抑制炎症介质前列腺素E2的释放，可能是减轻肺纤维化进一步发生与发展的研究方向。

3.5COX-2与哮喘

支气管哮喘是一种气道慢性非特异性炎症性疾病,许多细胞因子和炎症介质参与了这个病理生理过程。因COX-2在机体炎症反应和免疫调节过程中发挥着重要作用，近来已受到人们广泛关注。哮喘患者气道粘膜中有大量的单核-巨噬细胞、嗜酸性粒细胞及中性粒细胞等浸润,被激活后产生大量的COX-2,且COX-2量与气流阻塞的严重程度有着密切的关系[9]。陈伟宁等实验结果表明[10]，COX-2的表达水平能够反映不同时期气道炎症的状况，可用来评估哮喘病情严重程度以及临床治疗效果判断。另有研究表明,COX-2因子是哮喘发作早期的形成因子，而且可加重炎症反应及病情，形成恶性循环，因此，探求降低COX-2因子水平的方法和药物是治疗哮喘的新途径之一。

由此可见,COX-2与呼吸系统炎症、肿瘤等关系密切,对COX-2的进一步研究,特别是COX-2抑制剂的成功研制为肺部肿瘤的治疗开辟了新的前景,有望成为预防和治疗肺部肿瘤的新靶点。因此,有必要深入了解COX-2在呼吸系统疾病中的作用并探讨选择性COX-2抑制剂治疗某些呼吸系统疾病的新途径。

参考文献

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[2]陈燕，陈平.慢性阻塞性肺疾病患者环氧合酶2和基质金属蛋白酶2的表达及其与气流阻塞的关系[J].中华结核和呼吸杂志,2005,28(5):324-327.

[3]ThammDH,EhrhartEJ,CharlesJB,etal.Cyclooxygenase-2expressioninequinetumors.VetPathol.2008,45(6):825-828.

[4]李学军,崔社怀.三七总甙对大鼠肺纤维化过程中血浆MIP-1A、MCP-1含量的影响.第三军医大学学报,2003,25(6):522.

[5]刘国华，黄建安.阿司匹林对肺癌细胞增殖的影响及机制探讨[J].肿瘤防治杂志,2005,12(11):824-828.

[6]李铮，徐启勇.特发性肺间质纤维化的治疗现状与进展[J].武汉大学学报（医学版），2007,28（5）：685-688.

[7]杨志刚，马希涛，王思勤.特发性肺纤维化患者肺组织环氧化酶-2表达的研究[J].医药论坛杂志，2011,11（21）：39-41.

[8]徐作军.细胞因子与肺纤维化.见:全国弥漫性肺间质性疾病学术会议暨进展学习班论文汇编［J］.福州:中华医学会呼吸病学分会，2001:5-8.

[9]马中富,曾春,赵锋,等.环氧化酶-2与急性心肌梗死病情的关系[J].中华急诊医学杂志,2004,13(8):539-541.

[10]陈伟宁,曾爱红,马广伟,等.哮喘急性发作患儿血清COX-2动态改变的临床意义[J].热带医学杂志,2005,5(4):447-449.