曲尼司特治疗慢性肾脏病的临床观察

曲尼司特治疗慢性肾脏病的临床观察

白亚君

白亚君

川北医学院第二临床医学院·南充市中心医院，四川，南充，637000

[摘要]目的观察曲尼司特治疗慢性肾脏病(CKD)的疗效与安全性。方法90例CKD（GFR30ml/min）患者随机分为常规治疗组和曲尼司特组，用药0、4、8、12月时观察临床表现、检测血、尿常规、24小时尿蛋白定量，血液生化、肾小球率过滤（GFR）结果两组治疗前及治疗过程中24小时尿蛋白定量及血压、血红蛋白的变化差异无显著性（P＞0.05）；曲尼司特治疗组GFR下降速率较常规治疗组低，差异有显著性（p＜0.05）。

结论曲尼司特可延缓CKD患者的病情进展，不良反应少。

[关键词]曲尼司特；慢性肾脏病纤维化

中图分类号：R692.3文献标识码：A

Clinicalobservationofthetherapeuticeffectoftranilastinpatientswithchronickidneydisease

BAIya-jun

DepartmentofNephrology,NanchongCentralHospital,SecondClinicalCollegeofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000，China

[Abstract]ObjectiveToobservethetherapeuticeffectandsecurityoftranilastonthepatientswithchronickidneydisease.Methods90patientswithCKDwererandomlypidedintoconventionaltreatmentgroupandtranilasttreatmentgroup.Observedtheclinicalfeature,bloodroutine,urineroutine,bloodbiochemical,24-hoururinaryproteinquantity,glomerularfiltrationrate（GFR）aftertheraphyindifferenttime(beforetheraphy,fouthmonth,eighthmonthandtwelfthmonth).ResultsThereisnosignificantdifferencebetweentwogroupsin24-hoururinaryproteinquantity,bloodpressureandhemoglobin(P>0.05),intranilasttreatmentgroup,theratiooftheGFRdescentwaslowerthanthatinthecontrolgroup,thedifferenceissignificant(p＜0.05）.ConclusionTranilastcanpreventthedevelopmentofCKDandwithlessadversereaction.

[Keywords]tranilast;chronickidneydisease；fibrosis

慢性肾脏病（CKD）的防治已成为世界各国所面临的重要公共卫生问题之一，我国CKD的患病率约为8%-10%,对CKD积极的干预治疗可延缓肾功能损害的进展,最终提高生存率、生活质量。肾间质纤维化和小管萎缩是与肾脏损害进行性下降相关的主要组织病理表现，故延缓肾间质纤维化是延缓CKD进展的重要方面。实验证明曲尼司特有抗纤维化的作用，在肾脏病治疗方面研究表明曲尼司特对单侧输尿管梗阻肾病模型[1]、糖尿病大鼠模型的肾间质纤维化[2-3]、环孢素A慢性肾毒性大鼠模型的肾间质纤维化、肾小管萎缩、间质炎细胞浸润及蛋白尿等都有下调作用[4]。本研究观察曲尼司特是否有延缓慢性肾脏病的进展，对照组与实验组有一定统计学差异，现报告如下。

1.资料与方法

1．1病例资料本研究病例来自川北医学院第二临床学院肾内科2010年1月~2012年1月门诊及住院部，共入组受试病例90例。均为慢性肾脏病（CKD）（GFR30ml/min）患者。男50例，女40例；年龄18岁~60岁，平均(36.5±10.3)岁。研究通过南充市中心医院医学伦理委员会批准，并征得病人同意，签署知情同意书。全部患者按就诊顺序和就诊号进行入组和随机分组：常规治疗组40例、曲尼司特组50例。

1.2纳入及排除标准：

1.2.1纳入标准：年龄：18-60岁；?慢性肾脏病患者；GFR30ml/min；已停止使用激素及免疫抑制剂；?已签署知情同意书并有良好依从性者。

1.2.2排除标准：不符合入选条件者；恶性肿瘤继发肾脏损害者；合并有其它重要脏器功能衰竭者；正在进行其它临床试验者。

1.2.3中止试验标准：出现严重不良反应,如中度以上肝功能损害、骨髓抑制、严重腹泻等。

1.3治疗方法

常规治疗组（40例）：常规服用降压药（不选用血管紧张肽转换酶抑制药(ACEI)和(或)血管紧张肽受体拮抗药(ARB)；血压控制在<140/90mmHg），纠正贫血药物及钙磷代谢紊乱药物等。曲尼司特组（50例）：常规治疗+曲尼司特100mgbid。

1.4观察指标两组患者分别于用药0、4、8、12月时观察临床表现、检测血常规（我院检验科采用自动流式血细胞计数仪检测）、尿常规（我院检验采用尿干化学分析仪检测）、24小时尿蛋白定量、血液生化（我院检验科采用生化自动分析仪检测）、肾小球率过滤（我院核医学科采用99mTc-DTPA检测GFR）。

2.4不良反应曲尼司特组有1例患者肝功能轻度异常，未处理，实验结束后肝功能无进一步恶化。两组各有1例出现血钾升高,均<6.0mmol·L,经降钾处理后好转。

3.讨论

导致慢性肾脏病进展的因素包括，高血压、蛋白尿、血糖控制不满意、低蛋白血症、累积肾脏的疾病复发或加重、肾毒性药物等。临床表现为血压难以控制，蛋白尿持续或加重，肾功能异常或恶化，并逐渐出现水、电解质紊乱；心血管并发症；胃肠道症状等。肾脏病理表现主要为肾间质纤维化和小管萎缩，在这些区域有TGF—β的过度表达，是所有肾脏疾病进展至终末期肾衰竭的共同途径和病理表现。肾间质纤维化其病理特征是进行性细胞外基质(Extracellularmatrix,ECM)积聚导致肾小球正常结构消失,肾单位毁损。ECM的组成主要包括:IV型胶原,纤维连接蛋白(FN)和层粘蛋白(LN)等[5]。体内有多种因子和酶能调节ECM的合成和降解,使ECM处于动态的平衡,一旦失衡,出现合成增加和(或)降解受阻,即能致ECM积聚引起肾小球硬化及肾间质纤维化。因此阻断刺激ECM增生的病理环节,抑制ECM的生成,或者促进ECM的降解,即可防治肾间质纤维化,从而延缓慢性肾功能不全的进展。TGF-β1是目前发现最强的促肾脏纤维化因子,已被公认是肾间质纤维化治疗的靶标[6],它在促进肾脏纤维化的过程中的作用是促进ECM成分的产生并通过减少金属蛋白酶的表达以及促进纤溶酶原激活物抑制剂和组织基质金属蛋白酶抑制物的合成来减少ECM的降解。另外它还可以刺激ECM受体-整合素的合成,使细胞粘附于ECM,同时它又是成纤维细胞的趋化因子,并刺激成纤维细胞的增生。目前尚无一种药物能有效地预防肾间质纤维化、延缓CKD的进展，而研究大都仅处于动物试验阶段，因此寻找能有效预防肾间质纤维化、延缓肾功能减退的药物，已成为非常现实而紧迫的工作。

曲尼司特（tranilast）是一种不同于H1、H2受体竞争类抗组胺药的过敏递质阻释剂,它能抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞的磷酸二酯酶，使胞内环磷酸腺苷的水平升高，进入细胞内的游离钙减少，从而抑制组胺、5－羟色胺等过敏介质的释放，故最初作为抗过敏药运用于变态反应性疾病如支气管哮喘和过敏性鼻炎的治疗。目前研究发现它有抗纤维化及的作用，作用的靶细胞包括皮肤成纤维细胞、肝脏星状细胞、血管平滑肌细胞、心肌细胞[7]、肾间质成纤维细胞等。在临床上被用于治疗瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，这为曲尼司特抗肾纤维化积累了临床经验。在肾脏病治疗方面，动物实验研究表明曲尼司特对单侧输尿管梗阻肾病模型[1]、糖尿病大鼠模型的肾间质纤维化[2-3]、环孢素A慢性肾毒性大鼠模型的肾间质纤维化、肾小管萎缩、间质炎细胞浸润及蛋白尿等都有下调作用[4]。已有曲尼司特治疗肾脏病临床实验的报道，Junsoma等[8]用曲尼司特(100mg,tid)治疗门诊9例进展性糖尿病肾病患者,结果显示曲尼司特降低了GFR的下降率(p=0.0374),其尿中IV型胶原(U-IV.C)和尿蛋白(U-P)均有下降,但无明显统计学意义。尿中U-IV.C是DN重要的标记,它随DN肾小球硬化而增加,经曲尼司特治疗后U-IV.C和U-P都呈下降趋势,这说明曲尼司特在一定程度上可以影响肾小球硬化的进展速率,但这一假说尚需肾脏病理来进一步证实。国内白寿军等[9]使用曲尼司特治疗早期糖尿病肾病12个月后尿IV胶原排泄率和尿清蛋白排泄率均显著减少(均P<0.05),血清肌酐无显著变化,不良反应轻微,患者耐受性良好，表明曲尼司特治疗早期糖尿病肾病安全、有效。

同时曲尼司特还具有免疫调节作用，抑制巨噬细胞表面HLA-DR和HLA-DQ抗原的表达,继而抑制抗原激发IL-2的释放反应,还能抑制单核—巨噬细胞及淋巴细胞释放IL-1,从而间接抑制由IL-1、IL-2所产生的免疫效应。根据慢性肾脏疾病的发病机制，其合理的治疗方案应针对免疫与非免疫、早期抗炎与后期抗纤维化综合考虑。曲尼司特既可抑制抗原抗体反应，又具有免疫调节作用，同时还有抗纤维化作用，由此推测其可能在急性免疫炎症后发挥抗炎与抗纤维化的作用，从而延缓GFR下降，延缓CKD的进展。

为了研究临床上曲尼司特是否有延缓CKD进展的作用，我们在本试验中初步考察该药对CKD1期到3期患者的影响，使用曲尼司特治疗12个月，随治疗进展，两组治疗前及治疗过程中24小时尿蛋白定量及血压、血红蛋白的变化差异无显著性；但曲尼司特治疗组GFR下降的速率较常规组低（P＜0.05），证明曲尼司特有延缓CKD进展的作用。曲尼司特作为抗变态反应药在临床中应用较多而且有较长的历史,不良反应少,本研究有1例患者肝功能轻度异常，未处理，实验结束后肝功能无进一步恶化，后随访肝功能恢复正常。两组各有1例出现血钾升高,均<6.0mmol·L，经降钾处理后好转，分析原因与进食高钾食品有关。目前公认ACEI或ARB在CKD早期可通过血流动力学及非血流动力学的机制保护肾脏、延缓CKD进展，在本实验中为避免对曲尼司特的实验结果影响，故所有患者均未选用ACEI或ARB降压治疗，进一步的实验也可观察曲尼司特及ACEI/ARB联合用药对GFR水平的影响。

4.结论

曲尼司特可延缓GFR的下降，延缓CKD进展，对患者24小时尿蛋白定量及血压、血红蛋白无明显影响，不良反应少，其延缓CKD进展机制可能与其抗肾间质纤维化有关。

主要参考文献

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2.NakagawaH,SasaharaM,HanedaM,etal.ImmunohistochemicalcharacterizationofglomerularPDGFB-chainandPDGFbeta-receptorexpressionindiabeticrats.DiabetesResClinPract,2000,48:87-98.

3.KellyDJ,GilbertRE,CoxAJ,etal.Aminoguanidineamelioratesandcollagendepositioninexperimentaldiabeticnephropathy.JAmSocNephrol,2001,12:2098–2107.

4.TaoY,HuL,LiS,LiuQ,WuX,LiD,FuP,WeiD,LuoZ.Tranilastpreventstheprogressionofchroniccyclosporinenephrotoxicitythoughregulationoftransforminggrowthfactotbeta/smadpathways.Transplantproc.2011Jun;43(5):1985-8.

5.KanemotoK,UsuiJ,TomariS,etal;Connectivetissuegrowthfactorparticipatesinscarformationofcrescenticglomerulonephritis[J]LabInvest,2003,83(11):1615-1625.

6.StrutzF,ZeisbergM,RenziehausenA,etal.TGF-β1inducesproliferationinhumanrenalfibroblastsviainductionofbasicfibroblastgrowthfactr(FGF).KidneyInt,2001;59(2):579-592.

7.氯沙坦和曲尼司特抗高血压大鼠心肌纤维化的对比观察中国现代医学杂志第20卷第7期2010年4月

8.SOMAJ,SATOK,SAITOH,etal.Effectoftranilastinearlystagediabeticnephropathy[J].NephrolDialTransplant,2006,21:2795-2799.

9.白寿军,张永,张亚敏,徐钢,刘晓城等.曲尼司特对早期糖尿病肾病的影响医药导报2009年8月第28卷第8期,1030-1032.