肝癌的超声介入治疗

肝癌的超声介入治疗

陈曜潘群雄

陈曜潘群雄（福建医科大附属泉州第一医院肿瘤外科362000）

【摘要】肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，诊断时近70%无法手术切除，预后差。超声介入治疗可提高手术切除率，延长生存期，进而改善预后。

【关键词】肝癌超声介入治疗

【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）01-0341-03

近年来，超声介入治疗作为肝癌治疗的一种方式已得到越来越多的关注。本文就超声介入治疗在肝癌中的应用及进展做一综述。

1.超声介入治疗的概念、理论基础和优势

1.1概念超声介入治疗是随着医学技术的发展，新兴的一种最新的疾病治疗方法。超声介入技术作为现代超声医学的一个分支，是1983年在哥本哈根召开的世界介入性超声学术会议上被正式确定的。它是在超声显像基础上为进一步满足临床诊断和治疗的需要而发展起来的一门新技术。其主要特点是在实施时超声的监视或引导下，完成各种穿刺活检、X线造影以及抽吸、插管、注药治疗等操作，可以避免某些外科手术，达到与外科手术相的效果。超声介入治疗肝癌的原理是把一些治疗肝癌的药物、放射性同位素、硬化剂以及热场或冷场，在超声引导下送人癌体或周围血管，达到治疗肿物和对病变部位直接作用的目的。

1.2超声介入治疗的理论基础和优势原发性肝癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，随着医学检查方法的飞速发展及医学影像技术的普及应用，肝癌的检出率与确诊率有了显著的提高，使临床早期诊断与治疗肝癌成为可能。手术切除仍是治疗肝癌最有效的手段，但其适用范围窄，且由于肝硬化、肿瘤多中心或肿瘤部位特殊(如近膈肌包膜下，血管周围等)，其手术切除率低，能手术切除者仅占肝癌的不到30%[1]。同时受术中输血、残留病灶等影响，手术治疗的远期疗效较差[2-3]。因此，研究非手术治疗方法，以延长患者生命[4]。超声引导下经皮介入治疗肝癌，包括化学消融、物理消融等由于创伤小、具有效果好、副作用少、操作简单、费用低、可重复性高、患者易接受等优点，同时超声介入是治疗原发性肝癌合并门静脉癌栓的一种较为有效的手段[5]。化学消融的原理是通过化学物质产生的细胞毒性而使细胞质脱水、细胞蛋白的变性和血管血栓形成，进而使肿瘤细胞坏死。物理消融的原理是利用电、光、声等能源导入肿瘤组织内制造热场或冷场，从而原位灭活肿瘤细胞。主要包括微波消融、射频消融、激光消融、高强度聚焦超声和冰冻消融等。前4种是利用热能导入肿瘤组织中使其产生凝固性坏死，后1种是通过低温对细胞产生脱水作用和形成冰结晶，而使肿瘤组织坏死。大多数抗肿瘤药物的抗癌活性与其浓度成正比，因此理想的给药途径是将抗肿瘤药物直接作用于肿瘤细胞而肿瘤以外的正常组织不受或少受抗肿瘤药物的影响。超声介入治疗正是将无水酒精或化疗药物直接注入肿瘤内或门静脉癌栓内，可使肿瘤细胞及其血管内皮细胞变性坏死，注入的药物主要在肿瘤内弥散分布不易向正常组织扩散，故对正常的肝组织影响较小。

2.超声介入治疗

2.1适应证

2.1.1小肝癌小肝癌应首选完全、彻底的全部切除的方法，但若有如下情，采用超声介入方法。(1)全身情况差不能耐受肝局部切除，肝硬化、心功能衰竭、血压低等不宜肝叶或肝段切除；(2)肝癌的部位特殊，如在肝门部、第二肝门处.与动脉紧贴等；(3)为多发性的癌肿，如左叶、右叶等均有肿块，外科完全切除较为困难；(4)患者拒绝手术。

2.1.2大肝癌大肝癌，特别是合并转移的大肝癌，手术完整切除的几率很小，利用超声介入注入化疗药、生物制剂和放射性同位素等有良好的疗效，这些药品不仅可以注入病灶本身，而且可以注入肿块周围，还可以注入供应肿块血液的肝动脉或门静脉内；这种单器官的局部注射，使药物能够发挥较大作用，同时减少其全身的副作用。(1)全身情况较好，无恶液质状态，局部门脉及血管、淋巴系统未转移者，应采用局部硬化剂肿块本身注射，这种注射包括无水酒精、甲醛溶液等；(2)肿块有包膜或者声晕者，亦采用局部肿块内硬化剂注射治疗；(3)若门脉分支内有栓块者，应采取在门脉主干内或左、右支内注射大剂量化疗药物、生物制剂等。可以与放疗等其他手段联合应用，以进一步提高疗效。

2.2禁忌证肝癌超声介入治疗应注意以下禁忌症：(1)恶液质状态，大量腹水，肝脏萎缩，重度黄染，有重度肝功能衰竭倾向者；(2)出凝血时间不正常者；(3)肿瘤部位特殊，超声显示困难，针尖难于到达靶目标者，如肝右叶膈顶部；(4)其他影像学检查为肝癌，超声显示困难者；(5)门脉主干充满栓块，腹膜后或远处多个部位有转移者；(6)对硬化剂和其他注入体内物质过敏者。

2.3治疗方案超声介入治疗肝癌方法：瘤内注射和化学消融：(1)硬化剂直接注入肝癌病灶内，这些硬化剂包括无水酒精注射法(PEI)、福尔马林等；(2)化疗药品直接注入癌灶的局部或供应癌灶的门脉及肝动脉血管内，这些化疗药包括烷化剂、抗代谢类及激素类等；(3)生物制剂应用于肝癌细胞周围，如干扰素、白介素等直接注入癌体内；(4)同位素等放射性物质注入病灶内；(5)鱼肝油酸钠注入局部肝动脉内栓塞治疗肝癌。物理消融：射频消融治疗，高温治疗，冷冻治疗，高功率聚焦超声治疗。

2.3.1无水酒精注射法(percutaneousethanolinjection，PEI)PEI的原理是利用高浓度酒精迅速使细胞膜脱水和蛋白质变性而发生凝固坏死，随后引起纤维化和小血管栓塞，导致肿瘤细胞死亡目。在超声引导下，向肿瘤内直接注入无水酒精，同时酒精向四周浸润，可导致浸润区域内的癌细胞坏死，达到治疗的目的。超声介入无水乙醇量化治疗复发性肝癌有较高的临床应用价值[6]，以其操作简便、疗效肯定、毒副作用小、价廉经济等优点而被广泛应用于临床，肝癌也由此能够在非手术治疗的方式下达到局部根治。国外学者报道认为PEI在治疗肝癌特别是小肝癌方面具有远期生存率高、复发率低的显著疗效[7-8]，认为对于直径<3cm的肝癌PEI可取得与手术相同的治疗效果[9]。国内学者林礼务等系列研究中，也取得良好效果，重点介绍乙醇消融治疗肝癌的量化概念与治疗方法[10]，探讨肝癌瘤内无水乙醇注射量(乙醇弥散范围)、注射间隔与纤维隔生成以及疗效的关系[11]，指出无水乙醇治疗肝癌量化与短时间间隔（3－5天一次）注射对提高疗效有重要作用，[12]疗效可靠，尤其是肿瘤直径≤3cm的疗效更佳。注射量按回归方程Y＝2.885X（当肿瘤直径≤5cm时），Y＝1.805X（当肿瘤直径＞5cm时）计算，式中X为肿瘤最大直径（cm），Y为注射酒精量（ml），每3－5天注射一次，4－10次为一疗程，＞5cm的肿瘤结节可以10－20次为一疗程。[13]超声引导下经皮穿刺注射无水乙醇（PEI）是一种有效的肝癌微创治疗方法。量化治疗及个别化治疗,提高了治疗效果,显示了PEI在治疗肝癌方面的良好的应用前景。

2.3.2其他瘤内注射治疗

高浓度的醋酸溶液具有很强的溶解脂质和胶原的能力，在组织中有较强的扩散力和破坏细胞的作用，低浓度的醋酸本身及其代谢产物对人体无害因此，醋酸溶液是一种较为理想的肿瘤灭活剂。其适应症、治疗方法与PElT相同。Ohnishi[14]等报道用15％～50％醋酸代替无水乙醇作瘤内注射治疗小肝癌，5年生存率达49％。李新丰[15]等进一步研究后认为，采用75％醋酸治疗可减少注射量及治疗次数，这是因为75％醋酸能引起肿瘤隔膜中的纤维肿胀，促进分子问化学键解离，穿透力更强，而对肝功能影响较小。

化疗药物肿瘤内的注入可产生很强的肿瘤杀伤作用。但由于肝脏血供丰富，有肿瘤血管形成甚至有动静脉漏，使得注射的药物呈一过性作用于肿瘤组织。常用的化疗药物有表阿霉素、丝裂霉素、卡铂霉素等，并可加入一定量的超乳化碘油。化疗药物肿瘤内的注入配合超声引导下肿瘤周围门静脉化疗栓塞药物注入治疗，可增强疗效。蓖麻毒素是迄今为止发现的抗肿瘤活性最强的药物之一，其通过受体介导的内吞途径进入细胞，抑制蛋白质合成，导致细胞死亡。多囊脂质体是一种新型的药物缓释制剂。陈志奎等运用超声介入蓖麻毒素多囊脂质体小鼠瘤内注射治疗肿瘤安全高效且操作简便[16]，很可能具有一定的临床应用潜力。复方中药99克星具有强大的破坏与抑制肿瘤细胞生长的作用，其疗效不亚于无水乙醇，其主要机制可能有：(1)抑制癌细胞的增生，(2)诱导癌细胞凋亡.复方中药99—克星抗肿瘤的作用机制不同于无水乙醇，尤其以抑制癌细胞增生和诱导癌细胞凋亡的作用机制在抗肿瘤中具有重要的意义。复方中药99-克星能够促进机体局部组织炎症反应和淋巴细胞活跃，显著刺激裸鼠体内CD3／CD122双阳性细胞T细胞胸腺外分化，研究结果表明复方中药99-克星具有强大的破坏与抑制肿瘤细胞生长的作用[17]。超声引导瘤内注射复方中药99—克星治疗肝癌SMMC—7721裸鼠移植瘤的抗癌作用。[18]

2.3.3射频消融治疗(percutaneousradiofrequencyablation，RFA）RFA是近年来出现的一种新的物理性局部热疗方法，它借助超声设备的引导，将电极针插入肿瘤内，通过射频电流(460～500KHz)激发电极周围组织中的离子，使其高速震荡和摩擦，继而转化为热能，而电极本身却不发热。局部肿瘤组织受热(80％～100％)而发生凝固性坏死，同时使肿瘤周围血管组织凝固形成一个反应带，使之不能继续向肿瘤供血。研究表明，RFA对于直径3cm及以下的肝癌治疗效果最佳，5年生存率与局部肝切除相当[19]。2005年美国肝病学会肝癌治疗指南，只列入了PEI和RFA作为肝癌局部消融的手段。相比于PEI，RFA具有以下优势：(1)无水酒精注射在肿瘤内分布不均，且其弥散和渗透能力较差。(2)正常肝细胞对于热的耐受较肿瘤细胞更强，而对无水酒精则较肿瘤细胞敏感。(3)无水酒精注射无法有效避免肿瘤的针道转移，射频通过烧灼针道减少了针道转移的发生率。(4)RFA有增加患者免疫功能的作用。(5)无水酒精需要多次注射，术中无法直观评价疗效。射频消融可在术中评价肿瘤的消融情况，尽可能做到一次完全消融。对于直径超过3cm的肝癌病灶，则需要联合其他治疗手段以提高疗效，如联合PEI、经导管肝动脉栓塞化疗等。超声引导下经皮穿刺RFA治疗肝癌，是一项微创的、有广泛应用前景的新技术，具有疗效好、安全、并发症少、治疗周期短、病人易接受等优点，是肝癌介入治疗中一种较有效的方法。

2.3.4高温治疗

2.3.4.1沸水注射法经皮高温生理盐水注入疗法：超声引导，将沸腾生理盐水直接注入瘤内，使肿瘤组织凝固坏死。Honda[20]等用此法治疗23例≤3cm肝癌结节，AFP明显下降，CT显示肿瘤缩小，未发现明显并发症。

2.3.4.2微波固化法(microwavecoagulationtherapy,MCT)MCT的机理是在机体的细胞内外液中，含有大量的离子和水及蛋白质等极性分子，在微波场即交变电场的作用下，发生极化旋转或振动而生热。与其他局部加热方法比较，微波局部热疗具有热效率高，均衡性、稳定性好，受影响因素小等突出优点。超声引导下经皮MCT治疗肝癌是临床治疗肝癌的一种新技术。梁萍[21]等288个患者中477个肝癌结节微波消融治疗，随访后发现1.5年的生存相关报道率分别为93％、82％、72％、63％～51％。治疗小肝癌的疗效3年存活率可达70％以上，近期疗效和手术相同，结果令人鼓舞。

2.3.4.3激光凝固法(1aserinducedthermotherapy.LITT)LITT多采用低功率激光(如钕钇铝石榴石，Nd：YAG)凝固治疗肝癌，它具有穿透组织较深，可通过光束输送或通过光纤植入组织的特点。其基本原理是将光能转变为热能被组织吸收，从而杀死癌细胞。目前，治疗中应用的光纤主要有裸光纤和柱型发散光纤，前者易碳化，进而阻止激光的穿越，有学者通过向靶区不断灌注生理盐水来减少碳化，增加疗效。后者只要有适当的激光功率和暴露时间，可均匀破坏较大的肿瘤而避免碳化。LITT操作相对简单，并发症少、轻微，对较大的肿瘤难以彻底灭活，可作减活治疗。Vogl等从1995年开始研究小样本MR引导下LITT的临床疗效，发现对转移性小肝癌比较有效[22]，而随后的大样本累计资料结果同样支持其对小肝癌有较高的有效率[23]。Vogl[24]等对603例转移性肝癌患者进行LITT治疗后，发现1、2、3年生存率分别达到94％、77％和56％。Vogl等进行了1914例治疗，没有发现相关并发症，证实了LITT治疗的高安全性。激光治疗与其他热治疗法相比组织凝固范围较小，疗效与其输出功率和作用时间有关，较大肿瘤，消融时间太长。

2.3.5冷冻治疗研究发现温度低于零下50°C时，可灭活肿瘤细胞。喷射式液氮(-196℃)冷冻机，将冷冻探针插入瘤体内进行冷冻，每次持续15～20min，从而达到直接杀死癌细胞。冷冻治疗仍需要开腹手术，侵袭性相对较大，尤其是冰冻治疗会产生超低温和冰冻休克等严重致死性并发症，已逐步被淘汰。

2.3.6高功率聚焦超声治疗(highintensityfocusedultrasound，HIFU)HIFU是近年发展起来的一种局部高温治疗肿瘤的新技术。主要机制是利用超声波具有的组织穿透性和可聚焦性等物理特征，将体外低能量超声束聚焦于体内肿瘤处，通过焦点区高能量超声产生的瞬态高温和空化效应使其细胞内蛋白质迅速凝固，杀死肿瘤细胞。HIFU破坏肿瘤的滋养血管，使肿瘤出现缺血性坏死，加强了HIFU对肿瘤细胞的直接破坏作用。周晓东等[25]认为HIFU能从体外破坏肿瘤血管，加强了HIFU杀死肿瘤细胞的直接效应。伍烽等[26]首次对13例HCC患者应用HIFU全覆盖(3例)和部分覆盖(10例)治疗，患者术后临床症状明显改善，AFP水平下降，肿瘤血供减少或消失，8例肿瘤缩小。全组仅有血清酶学指标轻度升高，提示HIFU治疗肝癌安全、有效。

2.4超声造影(contrastenhancedultrasonography，CEUS)近年来，超声技术作为重要的影像学检查方法发展迅速，尤其是超声造影技术的发展使医学超声进人微循环系统诊断及疾病治疗的新阶段。CEUS是在普通超声的基础上，经静脉注射超声造影剂，可以观察器官和肿瘤的血液灌注和微血管网分布状况.超声造影剂在腹部肿瘤特别是肝脏占位性病灶的成功使用是近年超声医学领域内一个重大的技术突破。超声造影剂安全性高，主要成分为氟化硫(SF)气体微泡，不会产生CT增强的碘过敏反应，且多次需要量少，对心肾功能衰竭的患者仍可耐受。由于超声波微泡仅分布于毛细血管内、血池内，不进入细胞外间隙，因此能很好反映肿瘤的血供情况，达到定性诊断的目的。造影技术的突出优点就是利用造影剂微气泡的良好稳定性和非线性特性，在不破坏微气泡的条件下，采用与以往组织谐波不同的技术，在最大限度提取造影剂产生的谐波成分的同时消除组织回波的线性基波成分，从而做到增强造影剂的分辨率，改善与组织间的对比，真正做到微血管CEUS增强，完整分离解剖性成像与功能性成像，实现肝内结节CEUS真正的实时动态连续显示。因此，使用新型超声造影剂和低机械指数成像技术可以敏感获得微泡所代表的纯血流信息，实时评价病灶的大血管和微小血管的血流分布情况。新型超声造影剂Sonovue为磷脂包裹的SF6微泡，在较低的声强度下，微泡能产生很好的非线性振动而不破裂，在血液循环中存在时间长，编码相位反转技术可更有效地接受造影剂谐波信号，提高对低速血流的敏感性，实时观察肿瘤内微血管的血流灌注全过程。肝脏恶性肿瘤多以动脉供血为主，通过超声造影检查，可以在造影剂推人后1～40S的动脉相，观察到造影剂经由滋养动脉流入肿瘤并使之增强，以及其后肿瘤内造影剂廓清呈弱回声的典型变化。常规彩超能反映肿瘤的大体形状范围，而造影增强超声不仅可以显示肿瘤的血流灌注状况，还可显示由周围微血管的浸润范围所勾画出的肿瘤形状，从而更客观地判断肝癌病灶大小及周围浸润状况，确认需消融治疗的范围，为制定合理的微创介入治疗方案提供依据。常规彩超能观察微创治疗后肿瘤病灶的大小、回声变化以及病灶内血流状况，对是否灭活只能作出一定程度的初步判断，不能确切反映RFA治疗后肿瘤坏死的程度。超声造影技术可以克服肿瘤大小及深度对血流显示率的影响，更充分地显示肿瘤病灶内的血流分布，从而较客观地获得治疗区域的微循环信息，有助于判断治疗后灭活程度及准确地判断残存病灶部位，选择针对性治疗，获得更好的疗效。

3.现存的问题

国内学者在超声引导下瘤内注射无水酒精治疗肝癌的临床观察中发现，在小肝癌，尤其是肿瘤直径<3cm组的肝癌疗效更为明显[27]，巨块型肝癌和多结节型肝癌患者治疗取得了短期疗效，后2和3年的效果无明显差别[28],可能与体积较大及瘤体不规则有关，无水酒精不能完全弥散，要需采用多点、多方向、多平面注射以弥补其不足。Giorgio[29]等报道治疗瘤体直径为0.6～14cm、瘤体数目1～6个不等的肝癌患者，1、3、5年生存率与传统PEI治疗小肝癌具有相近的疗效；Ho[30]等报道大中型肝癌，有83.7%的病灶完全或接近完全坏死；Seror[31]等对16例大型浸润性肝癌患者进行经皮肿瘤病灶及其供养动脉注射无水乙醇(PIAEI)的治疗，指出PIAEI对不适合进行其他疗法的肝癌是一种较为有效的治疗手段。然而，疗程长，需要多次注射，尚不能一次根治，同时，多点、多面、多方向、多次注射可能造成肿瘤种植，需要进一步探讨。

超声引导下经皮微波凝固治疗肝癌是临床治疗肝癌的一种新技术。由于微波治疗肝包膜下浅表肝癌时微波天线刀头温度较高，妨碍了采用大功率较长时间治疗，又易烫伤皮肤及引起腹壁粘连，不太适宜浅表肝癌的治疗。潘景升等腹腔镜下术中超声介入微波消融治疗浅表肝癌的疗效良好[32]，克服了上述缺点，使得微波治疗的适用范围更广。运用术中彩超引导，可直接将微波天线置人病灶动脉血供丰富的区域。阻断、破坏其血供，治疗效果更佳。然而，随着肿瘤直径的增大，尤其是形态不规则的较大肿瘤、位于肝实质边缘、靠近胆囊、肝门、大血管附近的肿瘤，很容易漏空使瘤细胞杀灭不完全，达不到理想的治疗目的。射频消融和微波消融的并发症相同，分为严重并发症和轻微并发症。严重并发症就是指能够导致患者死亡、影响患者生存质量或延长患者的住院时间的并发症。严重的致死性并发症通常有败血症、肝功能衰竭和门静脉血栓形成；最常见的非致死性并发症包括腹腔内出血、肝脓肿、胆道损伤、肝功能失代偿和电极的烧伤.轻微的并发症通常是自限性的和短暂的，一般包括术后的疼痛、低热、乏力、转氨酶的一过性增高、自限性的胸腔或腹腔积液。

在各种治疗方法的选择需依赖于患者病灶大小、个数、部位、肝功能状态、操作者对消融技术的熟练程度、患者所能够支付的费用和并发症特别是严重并发症发生的几率来综合评价。因此，目前各种治疗法治疗还难于进行确切比较，尚有待于前瞻性的随机对照与多中心大宗病例研究，并制定统一标准才可得出客观的评价。对于早期肝癌特别是≤3cm的小肝癌，无论是热消融还是超声引导下无水乙醇消融治疗均可获得满意的远期疗效。而对于≥3cm，而≤5cm，温度消融治疗优于化学消融治疗。而对于>5cm的肝癌，各种消融方法均难达到根治的目的，不推荐常规应用。超声造影在消融治疗术前有助于发现新病灶和明确病灶范围，术后有助于评价疗效和早期发现消融病灶周围残留与复发，仍需要推广。

4.展望

经皮无水乙醇注射(PEI)、射频消融(RFA)和微波消融(MCT)等微创介入技术治疗肝恶性肿瘤已为临床广泛应用。随着对肝癌超声介入和肿瘤生物学的深入研究，找到更加准确有效的途径，实现个体化治疗。当然，手术完整、全面对病灶的切除是肝癌治疗的首选方法。而肝癌的超声介入治疗是肝癌治疗方法的必要补充，其应用和手术治疗并无矛盾，可以相互结合。影像引导介入治疗不仅适用于不能切除的肝癌，也成功地应用于可切除的肝癌，如小肝癌、直径3—5cm甚至更大的肝癌。起着非手术“切除”肿瘤的作用。[33]随着超声造影技术的不断进步和新型造影剂的应用，显著提高了超声检测

肿瘤内血流的敏感性，有助于更好确定介入治疗范围，是评价治疗疗效。新型造影剂和超声造影技术的发展，使超声造影在临床上的应用日趋成熟，为肝脏疾病的诊断和治疗提供更多、更可靠的信息。

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