日本干细胞研究和临床应用监管状况

日本干细胞研究和临床应用监管状况

闫姗姗刘丽君苏丽红羊霞彤李一佳

（云南舜喜再生医学工程有限公司云南昆明650106）

【摘要】再生医学作为新型疗法在国际竞争中越来越激烈，日本政府对干细胞的研究一直是持积极推进的态度，因此日本的干细胞发展在亚洲也是处于领先地位，而且日本的干细胞研究涉及面极广，包括胚胎干细胞、成体干细胞和诱导型多能干细胞（iPSC）,特别是iPSC的研究投入了大量的资金。为了加速再生医学疗法的实际应用并保证该领域的安全性，在2013年，日本日内阁出台了两项法案来规范再生医学细胞疗法的发展和加速此类产品的市场化，一是颁布了《再生医学安全性保障法》，此法案根据产品的预期风险程度将细胞治疗产品分为三类，并允许医院或研究机构委托企业生产细胞治疗产品；二是从新修订了《药事法》，此法案加快了细胞治疗产品上市的进度。这两项法案的颁布将使日本成为再生医学疗法临床发展的聚集地。

【关键词】干细胞；再生医学细胞治疗日本

【中图分类号】R18【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2017）11-0038-03

Thesupervisionstatusofstemcellresearchandclinicalapplication

【Abstract】Globalcompetitioninthedevelopmentofadvancedtherapeuticproducts,includingregenerativemedicines,isbecomingmoreandmoreintense.TheJapanesegovernmentforstemcellresearchwasholdingpositiveattitude.so,JapanwasleadingpositioninAsiaaboutdevelopmentofstemcell,andJapan'sstemcellresearchcovermanyresearchcontents,includingembryonicstemcells,adultstemcellsandinducedpluripotentstemcells(iPSC),especiallyinthestudyofiPSCinvestedalotofmoney.Inordertoacceleratethepracticalapplicationswhilemaintainingthesafetyofthetherapy,twoactshavebeenpassedbytheNationalDietinNovember2013，inJapan.OneistheActontheSafetyofRegenerativeMedicine,whichcategorizesthetherapiesintothreegradesdependingontheanticipatedpotentialrisk,andallowcertifiedindustrytomanufacturedesignatedcellulartherapeuticproductsfortherapeuticuse.TheotheristheActonPharmaceuticalsandMedicalDevices,previouslynamedthePharmaceuticalAffairsAct,whichexpeditescellulartherapeuticproductsmarketization.Byadequatelyoperatingwithinthisframework,Japanmaybecomeanattractivevenueforclinicaldevelopmentofregenerativemedicinetechnologies.

【Keywords】Stemcell;Regenerativemedicines;CelltherapyJapan

再生医学作为新型疗法在国际竞争中越来越激烈，干细胞作为再生医学领域的重要种子细胞，有望治疗多种目前不可治愈的疾病、疑难杂症及神经推行性疾病[1]。近年来各国政府的相关部门持续加大对干细胞研究的资助，并在不断建立和完善相关法律法规，以规范干细胞的应用与发展，更力争在此领域占据领先水平。日本政府对于再生医学的研究，尤其是干细胞方面一直保持积极的态度，这也使得日本的再生医疗实用化研究在亚洲处于领先水平，并拥有众多世界级领先的干细胞研究项目[2]。

1.管理结构

在干细胞基础研究和诱导型多能干细胞领域，日本政府一直是积极推进再生医疗产品进入市场，并做以长远考虑，在干细胞伦理、准则和社会应用等方面制定一系列指导方针。为加速再生医学产品进入市场，在监管结构上日本内阁政府占据主导地位制定相关政策法规，日本文部科学省（MEXT）、经济产业省（METI）和厚生劳动省（MHLW）共同促进再生医疗政策实施，并且以下三种情况还具有优先处理权，1）一体化支持临床研究；2）促进再生医学的基础设施建设；3）支持利用诱导型多能干细胞（iPSC）进行新药研发[3,4]。来源于人组织中的细胞治疗产品的上市批准应符合《药事法》及相关管理规定，管理文件分为4个等级。第一级是《药事法》，也是监管架构的基础；第二级是部长级公告，如日本药典、生物成分标准、疫苗、干扰素和血液制品的最低标准；第三级是部长级条例，包括药品临床试验管理规范（GCP）和药品上市后监视规范(GPMSP)；第四级是特殊类别的通告或文件[5,6]。包括再生医疗在内的细胞治疗产品的相关指导方针均由MHLW发布，现在已经发布了18项指导方针，其中人体细胞组织操作规范（GTP）2项，成果评估规范12项，生产质量管理规范（GMP）和质量管理体系（QMS）管理文件4项。

2.干细胞研究的开端

2000年，日本把以干细胞工程为核心技术的再生医学列为“千年世纪工程”之一，开启了干细胞工程的研究历程。2001年，厚生劳动省组织干细胞临床研究专家委员会，对干细胞技术临床应用的范围、临床评估、技术临床转化及其产品的监管等问题进行讨论；2004年7月，日本科技政策委员会（CSTP）允许利用治疗性克隆技术创造人类胚胎进行干细胞研究，放开了对人胚胎干细胞研究的限制；2006年，出台两项指导原则确定日本干细胞研究的双重评审系统，以确保治疗的安全性、透明度和隐私保护。一是制定了关于干细胞应用安全和有效性的指导方针，二是MHLW发布了对于人成体干细胞临床研究伦理方面指导方针[7]允许运用成体干细胞进行临床研究,2010年8月又将临床研究范围进行了修改，允许运用人胚胎干细胞和诱导型多能干细胞(iPSC)进行临床研究。

3.日本对iPSC的大力支持

随着2006年日本京都大学山中伸弥等研究学者发现了诱导型多功能干细胞（iPS细胞），隔年11月，日本文部科学省决定投入70亿日元支持非胚胎干细胞的再生医疗领域研究[8]。其中投入的经费大部分将用于人类iPS细胞的大量培养技术和细胞治疗产品的动物研究，建立并完善iPS细胞库，2008年开始，文部科学省在京都大学牵头筹建了iPS细胞研究中心，汇聚了日本众多一流干细胞科学家，为iPS细胞的研究提供技术支持和人才培养。同年，日本综合科学技术会议也在iPS细胞的研究上投入30亿日元。此外，厚生劳动省投入超过10亿日元，加强再生医学医疗机构的建设，建立iPS细胞用于再生医疗的安全准则，规范经济产业省的相关制药技术和iPS细胞制备技术的研究，从12年开始，每年将向iPS细胞疗法转化医学研究长期项目投资数百万美元。日本政府也已制定了《关于使用人体干细胞进行临床研究的指针》规定人体干细胞临床研究仅限于实验研究提供科学性见解，预测有效性和安全性；临床研究中使用的人体干细胞，其细胞质量、有效性和安全性必须有充分的科学依据；实施人体干细胞的临床研究，必须经受试者和供着的知情同意。此外，干细胞临床研究不仅要通过所属机构伦理委员会的审查，还要将实施计划书提交到厚生劳动省并接受审查。

4.人类胚胎干细胞的发展

对于人类胚胎干细胞的研究，在2009年以前一直是严格限制的。2009年4月22日，日本政府科学部也只是宣布计划简化涉及胚胎干细胞研究的审批，直到2009年5月，日本政策才对人类胚胎克隆研究开始放行，不过也仅限于对重大疾病的基础研究。2010年8月，最终版人类胚胎干细胞研究指南开始生效，允许获取新的人类胚胎干细胞系，人胚胎干细胞和诱导型多能干细胞开始用于临床研究，但该指导原则并不具有法律效力，只是单纯的指导[6]。

5.新法案的颁布

细胞治疗产品是来自于个体的多样化产品，由于个体之间存在差异会造成产品的不均一性，按照常规管理规定很难保证产品质量和疗效的一致性[4]。日本原《药事法》只规范了药品、医疗器械的申报管理工作，对于细胞或组织来源的细胞治疗产品并没有明确的规定，而临床试验的最终目的是要将产品市场化。日本许多细胞治疗产品的临床试验虽然符合《医疗器械管理规定》和《药事法》但却不在厚生劳动省（MHLW）的监管下，使的管理机构对产品的安全性和有效性很难把控。为了促进再生医学实际应用的快速发展，制定一些适用于这些新疗法的法律法规就十分有必要。

针对以上问题，2013年5月日本公布了《再生医学发展法案》，以规范再生医学实际应用的研究与发展。以立法的形式促进再生医学的发展和应用。于2013年11月颁布了《再生医学安全性保障法》并重新修订了《药事法》来加强再生医学疗法及技术应用的管理工作。《再生医学安全性保障法》和《新版药事法》于2014年11月开始生效。《再生医学安全性保障法》的颁布和《药事法》的重新修订有利于提高干细胞治疗产品质量，加速产品的市场化，降低干细胞产品生产的制备成本，加强科研机构与企业之间的沟通与合作。

5.1细胞治疗产品的分类监管

《再生医学安全性保障法》用于规范再生医疗产品在医院或诊所的使用，包括伦理指导、临床研究、未授权治疗产品的应用等。该法案根据治疗技术对人类健康和安全影响的风险程度将治疗技术分为三类（表1），Ⅰ类为高风险产品，包括胚胎干细胞和诱导型多能干细胞(iPSC)，此类技术的应用需经过MHLW和具有专业再生医学相关资质的专委会批准。对于高风险技术MHLW有权推迟技术的实施，在此期间MHLW与健康科学委员会共同对该计划再次进行评估，与以前的管理系统相比审查时间有所缩短，最多推迟90天；Ⅱ类为中度风险产品，主要指异体成体干细胞，此类技术的应用需经过具有专业再生医学相关资质的专委会批准；Ⅲ类为低风险产品，主要指已有临床经验积累的体细胞产品，此类技术应用需经过具有再生医学相关资质的专委会批准。该法案指出，审批Ⅰ类和Ⅱ类技术的专委会应是独立于MHLW的部门，具备高水平技术审查资质的第三方检验机构，通常为高校研究所，对于Ⅲ类技术的审批机构没有这么高的要求。但每一类的临床研究和治疗实施计划在经过相关机构的审批后还需提交给MHLW监督审查。在项目实施过程中，医疗机构和诊所需按时向MHLW汇报实施情况，MHLW会对所有在医疗机构实施的再生医疗技术进行审查、定期总结并公布结果，这样既提高了信息的透明度也有助于信息的完整保存。该法案还指出，用于治疗的细胞产品不仅可由申请机构生产，还允许医疗机构将细胞产品委托给企业生产，但受委托企业必须获得MHLW的生产许可并通过药品和医疗器械机构（PMDA）的检查，这种模式有利于促进研究机构与企业的早期合作，加快新技术的发展，降低细胞生产成本，同时也能保证产品生产过程中的质量和安全。

5.2新的临床审批流程

《新版药事法》将再生医疗产品从药品和医疗器械中独立划分出来，指出：再生医学疗法为用于重建、回复或再生人体的结构和功能，达到治疗或预防疾病的目的，包括细胞治疗产品和基因治疗产品。与旧版《药事法》相比，《新版药事法》更多考虑的是产品的效益和风险。主要区别在于产品的审批流程上，即增加了一种条件性审批系统。旧的审批流程要求药品和医疗器械类产品需完成3期临床试验才可申请进入市场，通过新法案的条件性审批系统，再生医学治疗产品经过小规模临床试验证明了产品的安全性和有效性，可先得到一份临时（只有7年）上市许可，在此期间审查部门会继续对产品的临床效果和风险进行评估，并将结果提交到医药品医疗器械综合机构（PMDA），申请长期上市许可。PMDA综合评估产品的风险和效益，如果风险大于效益，将会终止该产品在市场中的应用，如果效益大于风险将正式批准产品上市（图1）。这种新的审批系统对国内外的企业具有很大的诱惑力，都希望能在日本的再生医学市场找到商机；而且该系统的另一个好处是可以使患者尽早的接受再生医学疗法治疗那些难治愈的疾病，对于那些患有传统治疗方法无法治疗的疾病的患者来说是一种福音，因为干细胞治疗产品在很多疾病中都已经证明了具有较好的治疗效果，但由于临床应用政策的限制，使这些患者很难应用上干细胞治疗技术，而导致错过最佳治疗时机或者死亡，该系统的实施可完全解决以上问题，为患者带来治愈疾病的新希望。

6.讨论

综上所述，日本政府对于再生医学中干细胞的研究始终是持积极的态度，早期也制定了多项指导原则和政策推进干细胞疗法的发展，但其实大部分研究一直都是遵照这些指导原则进行的，这些指导原则对于达到优质临床规范和优质生产规范并没有实际作用，因为所有临床研究都没有得到上市许可，临床数据也不能作为回顾性资料进行审查[5]。到2014年日本才正式颁布了具有法律约束力的监管政策以规范再生医学行业，日本出台新的管理制度的目的是为了促进再生医学疗法的临床应用，使疑难病症患者尽早应用上细胞治疗产品而获益。这些管理制度将使日本成为再生医学疗法临床发展的聚集地。这也将随之带来一系列的问题出现，所以日本MHLW近期也发布官方声明，未来在《再生医学安全性保障法》的指导下将制定一系列监管、审查和利益冲突的管理规范。从《再生医学安全性保障法》开始实施到2015年9月已有2项新产品获批进入市场，其中一项就是通过条件性审批准系统获得的上市许可，这将进一步促进日本细胞治疗产品的临床发展并进入市场化[17]。

日本干细胞基础研究和临床研究发展经过长期的探索和各项管理规范的不断更新，日本关于干细胞的生产技术、质量管理、审批流程、伦理规范等相关管理原则已比较成熟，这也正是目前日本干细胞产业发展迅速的原因，结合我国目前的状况，基础研究数据我们同样很充分，临床研究也一直在进行，但由于一直缺乏统一的制备和质量控制标准，也使得各个研究单位的干细胞质量不一、效果不一，而大大的限制的干细胞制剂的市场化。15年《干细胞临床研究管理办法（试行）》《干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则》、《干细胞临床实验研究基地管理办法（试行）》、30家干细胞临床研究机构批准经大大促进国内干细胞产业的发展，加速干细胞治疗产品的市场化，但具体的干细胞制剂质量检测体系的统一，临床前研究的临床实验审批也需早日制定出统一的标准，从样品采集、样品制备、样品检测到最后的疗效评价逐步规范化，保证临床安全性和有效性。

图1

【参考文献】

[1]BubelaT,LiMD，HafezM,etal.Isbelieflargerthanfact：expectations，optimismandrealityfortranslationalstemcellresearch[J].BMCMed2012,10:133.

[2]Futuresciencegroup.globalupdate:Japan[J].RegenMed，2011，6(6):160-162.

[3]DouglasSipp.ConditionalApprovalJapanLowerstheBarforRegenerativeMedicineProducts.CellPress，2015，135(16):353-356.

[4]TsunakuniIkkaMisaoFujita,YoshimiYashiro.RecentCourtRulinginJapanExemplifiesAnotherLayerofRegulationforRegenerativeTherapy.CellPress，2015,(2015)17:507-508.

[5]OkadaK.AnewnationalframeworkforclinicaltrialsandevaluationofinnovativemedicalcaretechnologiesusinglivingcellstransplantationinJapan.TransplantTechnol,2014,5(4):137-139.

[6]HaraA，SatoD，SaharaY.Newgovernmentalregulatorysystemforstemcell-basedtherapiesinJapan.TherInnovRegul,2014,2014(48)：681-688.

[7]KawakamiM,Sippd，KatoK.RegulatoryimpactsonstemcellresearchinJapan[J].CellStemCell,2010,6:415-418.

[8]http://www.hyqb.sh.cn/publish/portal3/tab1096/module2776/info5523.htm