三阴性乳腺癌的内科治疗进展

三阴性乳腺癌的内科治疗进展

包夏青1姬发祥2

（1青海大学；2青海大学附属医院；青海西宁810000）

摘要：三阴性乳腺癌（TNBC）以高侵袭性，预后差，组织学分级高以及治疗后复发率高为特点，多发生于未绝经的年轻女性，且易局部复发和远处转移。与其他亚型乳腺癌相比，三阴性乳腺癌对化疗较敏感，随着分子生物学及免疫学的深入研究，三阴性乳腺癌的分子靶向治疗及免疫治疗治疗成为国内外关注的焦点。本文就TNBC的内科治疗进展作一综述。

关键词：TNBC；化疗；靶向；免疫；进展

三阴乳（TNBC）和基底样型乳癌类似，而TNBC是临床上根据免疫组化的结果而定义的，基底样乳腺癌则根据其基因表达特征而定义的［1］,二者具有重叠性，但两者概念不可互换。TNBC占乳腺癌人群的10%-20%，因雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体（HER-2）均为阴性而得名[2]。故TNBC不能从内分泌及曲妥珠单抗靶向治疗中获益。无明确的治疗靶点、易复发及转移、预后较其他亚型乳腺癌差，导致目前TNBC的治疗成为国际难题。下面就TNBC的内科治疗进展进行综述。

1化疗方案的探索

因无治疗靶点，化疗为TNBC的主要的治疗方法。铂类为基础的化疗方案一直存在争议。张剑等[3]回顾性调查了379名转移性TNBC患者，结果显示，使用铂类为基础化疗方案的患者较非使用铂类的患者有较长的PFS（7.8vs4.9月，P<0.001），OS无统计学差异。且不同铂类为基础的化疗方案作为一线治疗相比，顺铂为基础的方案表现出较好的PFS（8.0vs4.3月，P=0.03）和OS。TBCRC009研究[4]是一项多中心单组Ⅱ期临床研究，其对86例转移性TNBC的或者行铂类单药治疗，ORR为25.6%，顺铂组(32.6%)较卡铂组(18.7%)高。以上结果提示晚期TNBC可以从铂类药物中获益，且顺铂可能是比卡铂更为合适的选择。

胡夕春等[5],对204名晚期TNBC的患者随机等比例分组，分别给予吉西他滨+顺铂（吉西他滨1250mg/m2d1和d8；顺铂75mg/m2d1）和吉西他滨+紫杉醇（吉西他滨1250mg/m2d1和d8；紫杉醇175mg/m2d1），每3周为1周期，共8周期。结果示，吉西他滨联合顺铂与吉西他滨联合紫杉醇一线治疗晚期TNBC相比，可使肿瘤进展风险降低31%（风险比为0.692，P=0.009）。该方案有望成为TNBC一线化疗的新选择。I-SPY2试验[6]结果说明采用PARP抑制剂veliparib联合卡铂和紫杉醇的方案在TNBC的治疗中亦具有前景，其反应率为52%，对照组为26%。

2靶向治疗

2.1雄激素受体（AR）拮抗剂

Lehmann等［7］应用基因谱分析技术方法将TNBC分为BL1型、BL2型、免疫调节型、间叶细胞型、间充质干细胞样型和Luminal雄激素受体型。其中Luminal雄激素受体型对化疗不敏感。2015年ASCO大会上，美国学者TiffanyA.Traina报告了恩扎鲁胺治疗AR阳性TNBC的Ⅱ期临床研究。404例患者接受AR免疫组化检测，79%的患者＞0，55%的患者≥10%，仅有118例患者接受ENZA治疗。该研究并不是按照AR免疫组化表达，而是应用雄激素驱动基因（Dx）来预测疗效。结果显示，中位PFS在Dx阳性患者中为32周，而Dx阴性患者中为9周。2例CR，5例PR。因此，雄激素受体拮抗剂有可能成为TNBC的新型靶向治疗药物。

2.2聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂

PARP的缺失导致DNA单链大量聚集，须通过双链同源重组通路进行修复，而BRCA突变的肿瘤同源重组缺陷，因此PARP抑制剂和BRCA突变产生了合成致死效应。2015年ASCO会议报告了2项关于PARP抑制剂veliparib治疗TNBC的研究结果。其中一项是对72例BRCA1/2突变的患者（HR+占49%）给予veliparib联合卡铂初始治疗和veliparib单药进展后予以veliparib联合卡铂序贯治疗的比较，前者有效率（50%vs30%）及疾病进展时间（8.3vs6.7月）均较后者改善。另一项是I-SPY2研究，115例HER2-患者被随机分为两组，分别接受veliparib+卡铂联合化疗或标准化疗。其中几乎所有TNBC患者均存在DNA修复缺陷。结果显示，无论HR表达是否阳性，所有存在DNA修复缺陷的患者接受veliparib+卡铂治疗后的pCR率均显著提高。以上试验说明PARP抑制剂联合铂类治疗TNBC有效率较高。

2.3表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂

EGFR抑制剂治疗三阴乳腺癌的疗效虽然不及HER-2阳性乳腺癌，但研究表明，EGFR在三阴乳腺癌患者中是高表达的[8]，吉非替尼联合卡铂和多西他赛对三阴乳腺癌患者有着明显的协同作用，有助于提高疗效。

2.4抗血管内皮生长因子（VEGF）

TNBC细胞VEGF的表达高于非TNBC细胞。CALGB40603研究[9]中866例TNBC患者接受紫杉醇新辅助化疗基础上加卡铂和（或）贝伐单抗治疗，结果显示，无论卡铂还是贝伐单抗组，患者的pCR率均明显提高，可见VEGF靶向药物在TNBC治疗中的地位。

3免疫治疗

PD-1分子主要表达在激活的T细胞、Treg细胞、B细胞和NK细胞上，当PD-1的配体PD-L（肿瘤也表达PD-L）与PD-1结合的时候，T细胞的免疫功能减低。当我们阻滞这些抑制信号的时候，就会解锁T细胞的免疫功能，杀伤肿瘤细胞。TNBC表达PD-L1的概率约20%-30%，因此许多学者开展了TNBC免疫治疗的研究。KEYNOTE-012研究[10]是一项多中心、非随机Ib期研究，评估Keytruda（PD-1抑制剂）单药疗法治疗晚期PD-L1阳性TNBC的安全性及抗肿瘤活性。每2周注射一次，剂量10mg/kg。纳入的111例TNBC患者中58.6%PD-L1阳性，32例患者最终进入安全性和抗肿瘤活性评估。平均接受Keytruda治疗5个周期，治疗的常见不良反应包括关节痛，疲劳，肌痛，恶心等，5例患者出现≥3级不良反应，1例出现治疗相关死亡。进入抗肿瘤活性评估的27例患者，治疗总缓解率为18.5%，实现缓解的中位时间为18周，中位缓解持续时间尚未达到。该临床Ib期研究只是Keytruda治疗TNBC的初步数据，显示了令人鼓舞的抗肿瘤活性，且安全性可接受。相关的2期临床研究（Keytruda每3周注射一次，剂量200mg）正在进行。

4展望

TNBC存在多种分子亚型，若根据不同的亚型实现个体化治疗无疑是TNBC患者的福音。如免疫抑制亚型可予以抗PD-1/PD-L1等治疗，对于BRCA突变者予以PARP抑制剂或DNA损伤性药物。总之，TNBC常常给予细胞毒性化疗，现在也发现了一些可能替代的疗法。

参考文献：

[1]SiegelRL，MillerKD，JemalA.Cancerstatistics，2015［J］．CACancerJClin，2015，65(1):5-29．

[2]Yan-junLu，PengWang，XiongWang，JingPeng,Yao-wuZhu，NaShen.Thesignificantprognosticvalueofcirculatingtumorcellsintriple-negativebreastcancer:ameta-analysis[J]Oncotarget，2016,3:1-9.

[3]JianZhang,MinhaoFan,JieXie,ZhonghuaWang,BiyunWang,ShengZhang,LeipingWang,JunCao,ZhonghuaTao,TingLi,XichunHu.Chemotherapyofmetastatictriplenegativebreastcancer:Experienceofusingplatinum-basedchemotherapy[J]Oncotarget，2015，6（40）：43135-43143.

[4]IsakoffSJ，MayerEL，HeL，etal．TBCＲC009:AMulticenterPhaseⅡClinicalTrialofPlatinumMonotherapyWithBiomarkerAssessmentinMetastaticTriple-NegativeBreastCancer［J］.JClinOncol，2015,33(17):1903-1909.

[5]Xi-ChunHu,JianZhang,Bing-HeXu,LiCai,JosephRagaz,Zhong-HuaWang,Bi-YunWang,Yue-ETeng,Zhong-ShengTong,Yue-YinPan.Cisplatinplusgemcitabineversuspaclitaxelplusgemcitabineasfirst-linetherapyformetastatictriple-negativebreastcancer(CBCSG006):arandomised,open-label,multicentre,phase3trial[J].TheLancetOncolgy,2015,16(4)：436-446.

[6]CPrintz.I-SPY2TrialFirstResultsonCombinationTherapyforTriple-negativeBreastCancer[J]Cancer,2014,120(6):773-773.

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[8]CorkeryB,CrownJ,ClynesM,O’DonovanN.Epidermalgrowthfactorreceptorasapotentialtherapeutictargetintriple-nativebreastcancer.AnnOncol.2009.20(5):862-7.

[9]WilliamM.Sikov,DonaldA.Berry,CharlesM.Perou,BaljitSingh,ConstanceT.Cirrincione,SaraM.Tolaney,CharlesS.Kuzma,TimothyJ.Pluard,GeorgeSomlo,ElisaR.Port,MehraGolshanandEricP.Winer.ImpactoftheAdditionofCarboplatinand/orBevacizumabtoNeoadjuvantOnce-per-WeekPaclitaxelFollowedbyDose-DenseDoxorubicinandCyclophosphamideonPathologicCompleteResponseRatesinStageIItoIIITriple-NegativeBreastCancer:CALGB40603(Alliance)[J]JOURNALOFCLINICALONCOLOGY.2015,33(1):13-21.

[10]NandaR,ChowLQ,DeesEC,BergerR,GuptaS,GevaR,PusztaiL,PathirajaK,AktanG,ChengJD,KarantzaV,BuisseretL.PembrolizumabinPatientsWithAdvancedTriple-NegativeBreastCancer:PhaseIbKEYNOTE-012Study.JClinOncol.2016.[Epubaheadofprint].