浅析大容量注射剂注册及监管现状

浅析大容量注射剂注册及监管现状

刘雪飞1衣丽丽2

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1.哈尔滨中药四厂有限公司哈尔滨150025；2.哈尔滨圣泰药业有限公司哈尔滨150025

【摘要】当前，大容量注射剂的监管已日趋严格和规范，申报单位应主动提高风险意识，保证大容量注射剂产品质量。本文分析大容量注射剂注册及监管现状，为进一步加强大容量注射剂监管提出一些合理化建议。回顾注射剂审批历史，对大容量注射剂的注册和监管现状进行评述。针对大容量注射剂处方和工艺普遍发生变更现象，进行合理的研究和验证，及时申报补充申请，以此严格把控大容量注射剂的监管注册工作。

【关键词】大容量注射剂；现状；监管；注册

前言：自1962年美国实施GMP以后的10多年间，无菌药品领域发生了触目惊心的大容量注射剂污染事件。1971年3月美国7个州8个医院发生了405起败血症病例。有统计数字表明，美国1976年前10年内因质量问题从市场撤回输液产品的事件超过600起，410个人受到伤害，54人死亡。30多年过去了，由注射剂产品所致的问题事件成为公众关注的焦点。本文以大容量注射剂安全风险评估为手段，分析出现这类问题的原因，力图从理论和实践二方面，回答无菌药品生产企业十分关注的共性问题-灭菌。完善注射剂质量，提高无菌保证水平，保障公众的用药安全。

1.大容量注射剂特点及发展

“齐二药”事件给广大人民群众造成了相当大的影响，药品质量因此也受到了大众的广泛关注。在众多的药品剂型中，注射剂因其独特的给药方式——静脉滴注，直接进入人体血液循环系统，可以在较快的时间内达到有效血药浓度，在临床应用中非常广泛，同时输液产品的质量一直是人们关注的焦点。由于存在着众多生产企业生产的质量良莠不齐，造成了很大的安全隐患。尤其是在大容量注射剂（大输液）的生产、储存、使用环节存在着很多的不确定因素，致使非常多的输液反应和不良事件发生。输液产品的包装材料不同于其他的制剂包装材料。从材料的选择、配方、制造工艺、生产过程的控制到生产环境都执行严格的规定和标准，都是直接决定药品质量的重要环节。在输液生产、使用、运输等一系列过程中，由于输液包装材料内95%以上部位长期与药液接触，直至患者使用完毕，是一个长期复杂的过程。因此，如何选择直接接触药品的包装材料是一个非常重要的问题。

随着国家新型农村合作医疗制度、城镇居民基本医疗保险试点的实行，整个大输液行业的市场容量得到了扩大。同时由于注射剂类药品生产工艺和处方核查及对于大容量注射剂企业派驻监督员的举措，将会使得生产工艺、质量不规范的小企业减少输液产品供应，甚至退出市场。在大输液行业整体环境得到净化的背景下，输液行业将加快向优秀品牌企业的集中。总之，大输液临床使用量大，是临床用药不可缺少的药品，其产品质量更应当受到我们的关注。

2.容量注射剂参数放行和实施信息化的必要性

大输液因其直接输注进入人体血液，产品质量的好坏直接关乎着患者的生命安全。以往全国大输液销售量达到历史上最大值64亿瓶（袋），这么大的用量可以看出大输液在曰常患者使用中非常的普遍，因此对产品质量的监管自然要放在非常重要的位置上。“齐二药”、“欣弗”等事件的发生就是因为这些药品在生产过程中缺少必要及有效的监管，才会出现这么大的问题。国家也注意到这方面的问题，正在抓紧时间采取措施。包括对注射剂类药品生产工艺和处方核查及对于大容量注射剂企业派驻监督员的举措，建立经营领域注射剂的信息化监管系统；试点进行参数放行和准备推行GMP等，这些都说明国家将对大输液行业采取更加严格的准入制度和监管措施。

3.如何有效对大容量注射剂进行注册及监管

企业主动变更不合理的处方和工艺，进行充分的研究验证。然而，仅依靠企业的自律性是远远不够的，所以近年来，CFDA相继出台了多个指导原则，指导企业进行处方、工艺、标准等项目的变更研究。

3.1出台相关指导原则对注册变更进行细化分类

根据我国《药品注册管理办法》等法规要求，药品的生产工艺和处方应与其注册批准的生产工艺和处方一致。由于注册审批历史及客观事实等原因，我国有些制药企业的生产工艺较为粗放、生产过程自由度较大，约有50%的品种实际生产工艺和处方与原注册申报的工艺和处方相比发生了不同程度的变更；还有一部分品种，由于技术转让等原因，原注册申报工艺和处方已经丢失，只能以审批档案或与通用工艺和处方或者其他企业同品种作为依据。根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，将已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化而发生的变更，根据其可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响程度分为I类（微小变更）、n类（中度变更），针对常见的一些变更做了总结归纳：

I类变更

原注册申报的生产工艺简单，尤其是老品种，叙述简短，关键工艺参数不详，而现行工艺均执行标准工艺规程，与原工艺相比细化很多。如明确pH调节剂的种类、用量；辅料氯化钠、枸橼酸、磷酸钠的用量由“适量’’变更为具体数值等。此类变更对产品质量影响较小，但仍需仔细分析变更程度，进行相应的研究。

n类变更

例如，批量生产后原料用量较大，企业为保证产品质量，变更原料药来源；变更活性炭用量；配液方法由一步配制变更为二步配制除炭法（浓配、稀配法）；垂熔玻璃过滤器变更为钛棒或微孔过滤器等。此类变更不应引起大容量注射剂生产工艺的根本性改变，不引起产品与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变，更不应降低产品的无菌保证水平。

3.2在线实时监管在各个领域的应用

注射剂生产的在线实时监管国家已经要求对血液制品、生物制品、麻醉品等重点产品进行重点监管，同时向这些企业和注射剂生产企业派驻厂监查员，说明下一步注射剂生产企业也将会纳入到国家重点监控中，尤其是大容量注射剂用量大，直接进入人体，稍有不慎就会造成很大的安全隐患。在大容量注射剂行业有“一瓶输液一条命”的警示就说明大输液的质量要求有多么的高。随着大输液行业参数放行的试点工作进行，在全国推广实时监控，而药品生产在线实时监管也将伴随着纳入各个生产企业中。在线实时监管就是要对重点岗位、工序，人员进行实时监管，对重要的数据进行实时收集上传并生成记录。目前我国大输液的包装主要有三种类型，而不同类型输液产品，不同包装形式的产品生产工艺和控制要点也不一样，最普通的玻璃瓶生产工艺流程和塑料瓶的生产工艺流程以及近几年快速发展的非PVC软袋包装，都有不同的关键生产岗位和控制要点。因此，大容量注射剂生产的控制要点暨在线监管的要点。另外，信息化监管思路、设计思想及方案为在药品生产提高企业生产质量管理水平，提高监管部门监管的客观性和公正性，将各种不同工序信息资源通过高性能的网络设备及软件连接起来集中反映到控制中心，实时远程、全方位地监控药品生产流程，保证与批记录一致，实现隐形现场管理，降低管理者劳动强度，保证药品质量。

结语

目前，新的药品注册审评审批已日趋严格，而新版GMP的实施又为药品的生产、管理做了进一步的规范和约束。我国药品的注册审评和监管模式越来越向国际接轨，只有政府和申报单位各司其职、各尽其力，我国注射剂的生产环境才会越来越规范，药品质量才会相应提高，老百姓才会真正用到放心药。

参考文献：

[1]王宏伟.讨论大容量注射剂的监管安全问题[J].中国医药.2016（12）