沙门氏菌致病性的研究

沙门氏菌致病性的研究

张敏

张敏

(四川省成都邛崃市医疗中心医院检验科611530）

【摘要】沙门氏菌是革兰氏阴性菌，导致伤寒及胃肠炎等，是威胁人类健康的一类病原菌。沙门氏菌通过自身的毒力基因编码一系列的毒力因子以达到其感染宿主的目的。为了更好的研究沙门氏菌的致病机理，目前已经建立鼠，牛，线虫等动物模型。通过这些动物模型的研究发现，沙门氏菌主要利用其毒力岛1和毒力岛2编码的三型分泌系统分泌效应蛋白。这些效应蛋白改变宿主细胞的信号通路，促进沙门氏菌入侵宿主细胞，并有助于其在宿主细胞的存活和复制。另一方面，宿主的遗传学和抵抗力也影响沙门氏菌感染的易感性。本文主要关注沙门氏菌感染后与宿主的相互作用。

【关键词】糖尿病实验室诊断

【中图分类号】R446【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2014）10-0054-04

1.沙门氏菌病

沙门氏菌病是指由沙门氏菌引起的疾病。沙门氏菌是革兰氏阴性的胞内细菌[1-3]，有两个种属，即邦戈沙门氏菌（S.bongori）和肠道沙门氏菌（S.enterica）。邦戈沙门氏菌主要存在于爬行动物，很少引起温血动物的感染[4]。肠道沙门氏菌有两千多个血清型，其中一些血清型在世界范围内尤其是发展中国家引起严重的感染[5]。

伤寒沙门氏菌和副伤寒沙门氏菌可以引起伤寒，一种以发热，肠穿孔，出血，淋巴结肿大等为特征的系统性疾病[6,7]。伤寒沙门氏菌有高度的宿主特异性，只引起人类疾病并不感染其它动物[8]。它通过粪口途径传播，通常是由于食物或者水被细菌感染[9-11]。如果没有并发症的发生，这种疾病通常会在4个月后痊愈。它多发于亚洲，非洲和南美[7]。

肠炎沙门氏菌(S.Enteritidis)和鼠伤寒沙门氏菌(S.Typhimurium)引起胃肠炎或者食物中毒，一种以腹泻，腹痛，恶心，呕吐发热等为特点的自限性疾病[12,13]。急性肠炎的特点是由于肠多核白细胞（PMN）的聚集从而导致的粘膜水肿和感染[13]。症状发生在食用了细菌感染的禽类或者蛋类6-72小时后，最长一周，然后自发的恢复。在北美，肠炎沙门氏菌(S.Enteritidis)是食物传播疾病最常见的原因之一。无免疫应答者和婴幼儿是严重肠炎的易感人群，导致系统感染甚至死亡[14]。与有宿主特异性的伤寒沙门氏菌不同，肠炎沙门氏菌(S.Enteritidis)和鼠伤寒沙门氏菌(S.Typhimurium)没有宿主特异性，在人类和其他动物都可以引起肠炎[15]。

2.沙门氏菌毒力影响因素

沙门氏菌的致病性主要与染色体上成簇分布的编码致病相关基因的特定区域-致病岛（Salmonellapathogenicityisland，SPI）相关[16]。致病岛是染色体上不连续的致病基因。革兰氏阴性菌的共同特点是致病岛编码毒力因子以及调节和分泌毒力因子的装置。目前，已在沙门氏菌中发现了5个致病岛，即SPI-l～SPI-5。其中SPI1和SPI2和致病性密切相关，SPI1和SPI2基因的突变严重影响沙门氏菌感染宿主的能力。SPI1和SPI2各自编码不同的Ⅲ型分泌系统，TTSS1（typeⅢsecretionsystem1）和TTSS2（typeⅢsecretionsystem2）[16]。TTSS是分子注射器，把毒力蛋白即效应蛋白直接注入到宿主细胞，影响细胞功能，促进感染的发生[17]。每个Ⅲ型分泌系统在感染的不同阶段转运一系列效应蛋白以改变宿主细胞的途径。两个Ⅲ型分泌系统在感染的不同阶段都发挥关键作用[18,19]。

2.1沙门氏菌毒力岛1(SPI1)

所有的邦戈沙门氏菌（S.bongori）和肠道沙门氏菌（S.enterica）都有毒力岛1[20]，目前发现无论是系统性疾病还是感染性腹泻毒力岛1在沙门氏菌感染的小肠阶段都发挥重要作用[21,22]。所以有学者认为获得了毒力岛1使得沙门氏菌成为肠道病原菌。在鼠的伤寒模型中，毒力岛1突变使得经口腔的感染减轻但是并不影响系统感染[23]。经过口腔感染沙门氏菌，毒力岛1在其入侵上皮细胞过程中是至关重要的。毒力岛1是40KB的DNA区域编码三型分泌系统，效应蛋白和调节蛋白[24]。大部分毒力岛1的基因在类似于小肠环境的条件下表达，一旦沙门氏菌在细胞内的膜性结构中存活复制，毒力岛1的基因表达就受到抑制。这些基因的表达由位于毒力岛1区域的调节子控制，分别为HilA,HilC,HilD,InvF,andSprB[22,25,26]。HilA的作用非常重要，删除HilA的沙门氏菌表型与与删除整个毒力岛1相似[27]。毒力岛1的调节子也可以调控毒力岛2.比如HilA结合并抑制启动子ssaH，其为毒力岛2的编码基因。HilD结合并激活ssrAB启动子，其为毒力岛2主要的调节基因。双组份系统PhoP/Q在毒力岛1和毒力岛2的调节中都发挥重要作用。

毒力岛1的效应蛋白影响宿主的一系列功能，比如细胞骨架的重排促进沙门氏菌入侵上皮细胞[28-33]；中性粒细胞的募集[13,15,34-36]。在牛的胃肠炎模型中，很多毒力岛1的效应蛋白通过诱导自身或者宿主细胞的细胞因子的分泌，促进多核白细胞的迁移和液体的聚集。沙门氏菌入侵宿主细胞后毒力岛1分泌的效应蛋白的作用已经成为研究的热点[37]。毒力岛1分泌的一些效应蛋白，像SopB，SopD和SopE存在于很多沙门氏菌的血清型中。最近有研究表明，在鼠的感染模型中发现沙门氏菌感染的后期仍有SopB，SopD，SopE和SipA的表达分泌[37]。这表明这些毒力岛1表达分泌的效应蛋白在感染后期可能也发挥作用。但是具体作用和机制还不清楚。

2.2沙门氏菌毒力岛2(SPI2)

毒力岛2只存在于肠道沙门氏菌（S.enterica），而邦戈沙门氏菌（S.bongori）是没有毒力岛2的[38]。学者认为获得毒力岛2的是沙门氏菌进化为系统性细菌和细胞内细菌的关键一步。在鼠伤寒的动物模型中，毒力岛2的突变严重影响它的毒力，使其不能在器官内增殖[39]。因此，毒力岛2与沙门氏菌在细胞内复制和系统性感染相关[40]。毒力岛2的突变降低沙门氏菌在巨噬细胞内的存活能力,可能是由于其不能形成膜性结构(SCV)。这个膜性结构是沙门氏菌存活和复制的一个细胞内小泡[41]。毒力岛2抑制抗原递呈，抑制DC细胞激活T细胞，因此它可以逃避内源性和适应性免疫系统的追杀[42]。

最近有研究表明在链霉素预处理的鼠模型中，毒力岛2在沙门氏菌入侵上皮细胞阶段也发挥重要作用。这表明在沙门氏菌引起的伤寒和胃肠炎中，毒力岛2也有一定作用。毒力岛2的基因位于沙门氏菌染色体40-kb的两个不同区域，可能是通过两次独立的事件获得。大的区域编码主要的毒力因子，包括三型分泌系统装置，调节因子，效应蛋白等。双组份系统SsrAB调节毒力岛2的基因，是激活毒力岛2转录的调节因子[43,44]。PhoP/Q和OmpR/Z也在毒力岛2的调节中发挥重要作用[45]。

经过毒力岛2编码的三型分泌系统分泌的蛋白由转运子和效应蛋白组成。SseBCD与毒力岛2效应蛋白转运到宿主细胞相关[46]。有研究表明SseA是SseB和SseD的伴侣[47]。目前已经发现经过毒力岛2编码的三型分泌系统分泌的一些效应蛋白大部分是毒力岛2以外的区域编码的。一些效应蛋白含有保守的N末端，这被认为是毒力岛2效应蛋白所特有的。这些效应蛋白的功能和其在宿主细胞内的底物仍不清楚。

目前研究最清楚的毒力岛2的效应蛋白是诱导沙门氏菌Sif的形成的SifA。这种微丝结构富含LAMP-1，形成伸于SCV外的微管结构。SifA对于SCV的完整性也是必不可少的。SifA可能可以模拟宿主RabGTP酶[48]。

最近，另外一个效应蛋白，SseL,调节宿主感染反应[49]。它的表达抑制NF-kB激活下游IkBa激酶，影响IkBa的泛素化和降解。sseL突变菌株感染小鼠引起更强烈的感染反应，这与依赖NF-kB的细胞因子产生增加有关。另外有研究表明SseJ有丝氨酸依赖水解磷脂酶A和胆固醇酰基转移酶活性，它能够使SCV高含量的胆固醇酯化。sseJ突变使沙门氏菌毒力明显下降表明SseJ的活性对于沙门氏菌在细胞内的存活是很重要的。

关于其他的毒力岛目前了解的不多。SPI3编码摄取Mg2+的系统对于沙门氏菌在SCV内存活很重要。SPI4编码粘附素对于沙门氏菌粘附在极化细胞的表面发挥总要作用[50,51]。SPI5编码的效应蛋白通过SPI1和SPI2编码的三型分泌系统分泌[52]。

3.动物模型和疾病

人们通过研究动物模型来不断认识沙门氏菌病的致病机理。利用这些模型研究沙门氏菌的毒力因子和宿主的反应[11]。很多模型用于研究伤寒和胃肠炎这两个主要疾病。这些模型包括人类志愿者，猴子，牛，兔，鼠等[7,53-55]。因为与人类遗传学的相似性，研究最多的是鼠的模型[5]。另外遗传学的突变可以进行一些特异性基因，细胞类型和宿主病原体相互作用通路的研究。

3.1伤寒模型

为了研究人类伤寒的发病机理，人们利用鼠伤寒沙门氏菌感染的鼠为模型进行研究[56]。伤寒沙门氏菌不感染啮齿类动物，而鼠伤寒沙门氏菌是鼠天然的病原体。更为重要的是，鼠伤寒沙门氏菌感染鼠与其感染人类的病原学很相似，主要包括Peyer结的增大和回肠粘膜的增厚。小肠其他部位的病变主要是单核细胞渗出导致的肠炎。与人类感染鼠伤寒沙门氏菌一样，鼠感染后主要表现为弥散性的感染和肝脾内细菌的增殖。鼠伤寒沙门氏菌的模型已经成为公认的研究人类感染伤寒沙门氏菌的模型。但是这个模型也有它自身的缺点。鼠伤寒沙门氏菌感染人类后，并不引起肠炎而是发热样的伤寒症状。这表明相同的病原菌感染的不同宿主将导致不同的疾病。另外，伤寒沙门氏菌和鼠伤寒沙门氏菌的致病基因也不完全相同。因此，尽管鼠伤寒沙门氏菌可以作为一个模型来研究伤寒沙门氏菌感染人类后的病原学，但是并不是用来研究特异的毒力因子在人类疾病发挥具体作用的一个理想的模型。然而鼠伤寒沙门氏菌作为研究宿主感染后一般的反应还是非常有用的。

在鼠伤寒的模型中，经过口感染的鼠伤寒沙门氏菌通过三个机制跨越肠的屏障：（1）侵袭特异的上皮细胞，位于Peyer结的M细胞。（2）肠上皮的激活。（3）肠树突状细胞的摄取。一旦细菌跨越肠上皮粘膜，它们将进入肠相关的淋巴结组织，包括树突状细胞，巨噬细胞，T细胞，B细胞[14]。鼠伤寒沙门氏菌与这些细胞的相互作用导致疾病的发生[49]。鼠伤寒沙门氏菌通过CD18+细胞进入宿主的循环系统[57]，然后到达脾和肝脏，并在这些器官的巨噬细胞内复制，从而引起败血症。鼠伤寒沙门氏菌可以在巨噬细胞和非巨噬细胞内存活。在感染后期，巨噬细胞，中性粒细胞，B细胞，T细胞，和肝细胞内均可发现鼠伤寒沙门氏菌[58]。在脾脏和肝脏，鼠伤寒沙门氏菌主要存在于吞噬细胞的肉芽肿内。

3.2肠炎模型

鼠伤寒沙门氏菌感染新生牛和肠梗阻的牛诱导的胃肠炎与感染人类的临床症状相似。尽管从这些感染模型获得的信息非常有价值，用这些动物进行更深入的研究始终面临巨大挑战。牛是远系繁殖，因此个体差异较大。另外，大动物模型花费多。这些问题由于使用鼠的模型而解决。这个模型依赖于鼠经口感染鼠伤寒沙门氏菌后，在小肠形成克隆而没有感染的发生。这被称为克隆化抵抗力。为了克服这个障碍，感染前先用抗生素预处理小鼠就会使细菌克隆有很大的增加。尽管克隆化抵抗力的分子机制仍在争论，但是抗生素可以短暂改变肠的菌群分布，使得感染的细菌可以在盲肠和结肠复制而形成克隆。这种克隆伴有明显的感染，主要以多核巨细胞的渗出和肠粘连的病理学和病理生理学改变为主，即水样便的发生。这些变化与人类的小肠结肠炎很相似。这种模型目前利用遗传学一致的小鼠广泛用来研究疾病的发展过程[59]。这使得研究特异性信号通路以及免疫系统特异性细胞在肠炎发展过程中的作用成为可能。它也提供了一些方法来研究沙门氏菌突变菌株诱导肠炎的能力或者改变基本进程的能力[60]。但是这个模型的一个不足是导致肠炎的同时也有类伤寒症状的出现，使得鼠易于系统性感染和死亡。因此，这个模型产生了伤寒和肠炎的混合性症状。最近，使用遗传学抵抗的鼠提供了一些鼠伤寒沙门氏菌和宿主在疾病后期相互作用的信息。

4.宿主对沙门氏菌感染的反应

鼠对于沙门氏菌的易感性由细菌的毒力因素和宿主的遗传学共同决定。这包括感染途径，剂量，免疫状态和宿主的压力。宿主对于沙门氏菌感染的反应是复杂的，并受很多基因的影响[61]。目前已经证实一些易感基因。学者通过感染不同阶段把这些易感基因分类。沙门氏菌感染的鼠伤寒模型的疾病发展分为四个阶段。第一个阶段是细菌在血液内快速清除（经口感染2小时）。从循环系统清除后，沙门氏菌到达巨噬细胞，多核巨细胞，DC细胞，肝和脾。在随后的几个小时，尽管吞噬细胞清除了一些细菌，存活细菌的指数增长启动了第二阶段。这个阶段细菌的增值率是由感染量和宿主固有免疫决定的。另外，与天然免疫相关的巨噬细胞蛋白1(Nramp1)在这个阶段对于控制沙门氏菌增殖发挥关键作用[62]。第三个阶段是固有免疫的激活，有很多促炎因子的产生，比如肿瘤坏死因子，干扰素，白介素12[63]。这些细胞因子激活免疫细胞，免疫细胞产生抵抗微生物的介质抑制细菌增殖。这个阶段对于激活获得性免疫也是非常重要的。第四个阶段，感染的消除，主要是获得性免疫的功能[64]。这个阶段主要是抗原呈递细胞，B细胞，T细胞，特异性抗原发挥作用。如果这些细胞不能有效的发挥作用，宿主就会呈现复发或者携带的一个状态。

5.结论与展望

沙门氏菌与宿主的相互作用很复杂，而且二者的相互作用介导了疾病的产生。沙门氏菌编码的三型分泌系统分泌的效应蛋白影响宿主的生物学功能。尽管我们已经证实了一些效应蛋白的生物学功能，但是大部分的功能还不清楚。而且这些效应蛋白有宿主特异性，在内皮细胞，巨噬细胞，中性粒细胞和树突细胞都不同。将来的研究应该关注沙门氏菌感染后各个器官的细胞生物学功能。这样才可能证实各个沙门氏菌基因的作用。另外，病原体在淋巴结，脑和其它器官存活复制的机制也有待研究。

研究这些病原体的目的是更好的理解它们的致病机理，从而找到预防治疗基本更有效的途径。因为疾病的复杂性，研究特异的效应蛋白和宿主的反应可以提供一些信息。同时也可以运用系统生物学来进行研究。

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