固体脂质纳米粒制备的方法

固体脂质纳米粒制备的方法

何恩惠夏洋

何恩惠夏洋(黑龙江省双鸭山市食品药品检验检测所155100)

【中图分类号】R472【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2011)11-0139-02

【摘要】目的介绍固体脂质纳米粒制备方法的新进展。方法参阅相关文献，经综合、归纳写成综述。结果不同的制备技术和工艺适合不同性质药物SLN的制备。结论固体脂质纳米粒具有良好的应用前景。

【关键词】制备方法固体脂质纳米粒

固体脂质纳米粒(solidlipidnanosparticles,SLN)是近年来正在发展的粒径为50-1000nm的纳米胶体给药系统。SLN由多种类脂材料如：脂肪酸、脂肪醇及磷脂等形成的固体颗粒。其性质稳定，在体内对单核细胞吞噬系统(mononuclearphagocytesystem，MPS)有趋向性，使其在网状内皮系统(reticuloend-othelialsystem，RES)的分布增加。可用作静脉注射或局部给药。不同的制备技术和工艺适合不同性质药物SLN的制备，本文就SLN研究中的制备方法做一综述。

1微乳法

Heiatic等[1]制备的3’-叠氮胸苷-3’-脱氧胸腺嘧啶棕榈酸盐，是一种能阻止HIV病毒复制和细胞致病作用的药物，可降低骨毒性，提高生物利用度，临床正在进行试验。其制备方法为：将三月桂精(trilaurin，TL)和磷脂(phosphlipid，PL)以不同比例溶于20mL氯仿中，加入3’-叠氮胸苷-3’-脱氧胸腺嘧啶棕榈酸盐，真空旋转蒸发除去有机溶剂，加入HEPES缓冲液20mL旋转5min，温度保持在(50±2)℃，获得微乳，高压乳匀机10次(60-70℃1500psi)，冷却至20℃，保持1h，获得SLN。Mao等[2]报道以硬脂酸作为油相，磷脂作为表面活性剂，乙醇作为辅助表面活性剂，纯化水作为水相，将热乳剂在磁力搅拌下分散在冰水中，获得SLN。

2热融-分散法

即将热的O/W微乳分散于冷水中，Marengo[3]等将Epikuron200和热水加入到融化的硬脂酸中，制备温度(70±2)℃。助乳化剂牛胆酸钠盐加人到上述热混合物中，在(70±2)℃下搅拌，形成热乳剂。用新研制的设备形成SLN。这种设备主要是保温部分，有一可装100mL乳液的注射针头，上部是充气活塞；底部是0.22μm的滤膜，以保证产品的无菌。过滤后，热乳剂从注射器直接滴人搅拌下的冷水中，制备成固体脂质纳米粒。

3冷却-匀质法

固体脂质与液氮或干冰混合研磨产生脂质粉末包含50-100μm的粒子。将粉末分散在表面活性剂溶液中，在低于脂质熔点5-10℃下高压乳匀，通过高压乳匀机的剪切力使固体微粒成为SLN[4]。Yang等[5]报道采用高压匀质法将喜树碱制成固体脂质纳米粒，之后。用10％甘露醇和5％蔗糖作为赋形剂，以纯化水作为溶剂(不改变纳米制剂的电荷)。将喜树碱固体脂质纳米粒制备成冻干制剂。在冻干制剂中喜树碱以无定形状态存在。体外释放试验表明，此制剂有缓释作用，可缓释一周。

4溶剂-扩散法

张强等[6]报道环孢素A硬脂酸纳米球的制备：将表面活性剂加入水中，搅拌使充分溶解，加热至(75±2)℃，倒人75℃熔化的硬脂酸和CYA的混合物中，快速搅拌，逐渐降温到室温，即得CYA-SA-NP的白色乳状液。

5薄膜-超声分散法[7]

对5-氟脲嘧啶脱氧核苷(FUDR)进行结构改造，合成FUDR的酯化前体药物3’，5’-二辛酰基一氟苷(Do-FUDR)，制成SLN，可延长FUDR在循环系统的滞留时间，增强其对肿瘤细胞的杀伤作用，并降低毒副作用。其制备方法为：称取Do-Fudr，磷脂和三硬脂醇甘油酯，溶于二氯甲烷中，减压旋转薄膜，蒸发除去二氯甲烷，使溶质在瓶壁上形成一层均匀的脂质薄膜，然后加入PLumnicF-68，用探头式超声仪超声分散3min，即得DO-FRDR-SLN。用激光粒度分析仪测定其平均粒径为76nm，小于105nm的粒子占75％。

6溶剂-乳化法

将药物溶于有机溶液中，然后加入到含乳化剂的水相中，进行乳化，然后蒸去有机溶剂得到SLN的稳定分散系统。如Sjostrom等[8]用此法，以卵磷脂和胆盐为表面活性剂，制备醋酸胆固醇的SLN，粒径约为100nm。应晓英等[9]报道用溶剂一乳化法制备了卡马西平硬脂酸固体脂质纳米粒：将处方量的卵磷脂、泊洛沙姆和甘油加入适量水中，水浴加热至60℃，搅拌使充分分散；处方量的原药和硬脂酸，溶于适量的氯仿，加热到水相相同的温度，将水相加入到油相，400W探头式超声处理10min，继续60℃水浴，恒温搅拌1h，同时减压去除有机溶剂。放冷至室温，得纳米粒体系，4℃保存备用。

7溶剂蒸发-低温固化法

陈大兵等[10]报道用Brig78进行表面修饰的硬脂酸纳米粒可以减少或避免载体输送系统亚微粒在体内对吞噬细胞的趋向性及增加纳米粒与所载药物对非RES器官的分布。其制备方法如下：取硬脂酸和丙酮5mL加入到25mL具塞梨形瓶中，超声使其充分溶解，微热使溶，构成有机相。另取Brig78溶于25mL注射用水中，构成水相。将有机相以6号针头注入1000r·min-1搅拌的(75±2)℃的水相，继续搅拌4h，使有机溶剂完全蒸发，并使体系浓缩至约10mL，将所得的半透明体系快速混于另外的(0-2)℃的1000r·min-1搅拌的30mL的水相中，继续搅拌2h。，即得硬脂酸纳米粒的胶体混悬液，最后体系定容为50mL。

参考文献

[1]HeiatiH，TawashiR，ShinersRR，eta1．SolidlipidNanoparticlesasdrugcarriersI．Incorporationandretentionofthelipophilicprodrug3’azido-3’deoxythymidinepalmitate[J]．IntJPharm，l997．146：l23.

[2]MaoSR，WangYZ，JiHY，eta1．Preparationofsolidlipidnanoparticlesbymicroemulsiontechnique[J]．YaoXueXueBao．2003，38(8)：624．

[3]MarengoE，CanalliR，CapatoO，eta1．Scalupofthepreparationprocessofsolidlipidnanoparticles[J]．PartI．IntJPham1．2000，205：3．

[4]MuellerRH，Mehne～W，lucksJS，eta1．SoLidLipidNanoparticles(SLN)Analtemativecolloiddalcarriersystemforcontrolleddrugdelivery[J].EurJPharmBiopharm，1995，41(1)：62．

[5]YangSC，ZhuJB．Preparationandchatacterizationofcamptothecin．solidlipidnanoparticles[J]．DrugDevIndPharm，2002，28(3)：265．

[6]张强,叶国庆,李晔等.环孢素A硬脂酸纳米球的实验研究[J].药学学报，l999，34(4)：308．

[7]平其能.纳米技术的研究[J].中国医药报,2002，l1(2)：84．

[8]王建新,张志荣.固体脂质纳米粒的研究进展[J].中国药学杂志，2001，36(2)：73．

[9]应晓英,胡富强,袁弘.卡马西平硬脂酸固体脂质纳米粒的制备与理化性质研究[J].中国医药工业杂志,2002,33(11):543．

[10]陈大兵,王杰,张强.B78表面修饰对硬脂酸固态脂质纳米粒体内组织分布的影响[J].北京大学学报(医学版),2001,33(3):233．