化疗对晚期肺癌患者免疫功能变化的影响

化疗对晚期肺癌患者免疫功能变化的影响

金咏絮陈公平王碧英王彩云

金咏絮陈公平（通讯作者）王碧英王彩云

（福建医科大学附属第一医院呼吸内科福建福州350005）

【摘要】目的了解化疗对晚期肺癌患者免疫功能变化的影响，以及疗效与生活质量变化与免疫功能的相关性。方法对化疗前后的每位患者，抽取外周静脉血，采用流式细胞计数术，测定外周血CD3+T细胞，CD4+T细胞，CD8+T细胞，CD4+T细胞/CD8+T细胞，自然杀伤细胞（NK细胞）的比例，以均数标准差表示；对连续接受两周期和四周期的每位患者进行疗效评价；对化疗前后的每位患者进行生活质量评分。结果化疗前NK细胞比例高于正常，其余免疫指标水平均下降，CD3+T细胞的比例下降有统计学意义；每一周期化疗后免疫功能的变化无统计学意义；两周期化疗后的疗效与CD3+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞的比例呈正相关，与CD4+T细胞、CD4+T细胞/CD8+T细胞的比例呈负相关，与CD3+T细胞、CD4+T细胞/CD8+T细胞比例的相关有统计学意义；化疗后生活质量变化与外周血CD3+T细胞、CD4+T细胞/CD8+T细胞、NK细胞的比例呈正相关，与CD4+T细胞，CD8+T细胞的比例呈负相关，与CD3+T细胞、CD4+T细胞比例的相关有统计学意义。结论化疗对机体的免疫微环境具有一定的优化作用，保护和改善机体的抗肿瘤免疫，提高化疗疗效。

【关键词】化疗晚期肺癌免疫功能疗效生活质量

【中图分类号】R730.53【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）23-0031-02

肺癌的发病率和死亡率逐渐上升，对人们的健康威胁日益严重，目前化疗仍是晚期肺癌的主要治疗方法。本研究旨在探讨肺癌患者化疗前后免疫功能的变化，以及疗效和生活质量变化与免疫功能的相关性，以期对肺癌患者的免疫功能改变有更深入的了解，有助于寻找新的免疫治疗方法，为今后的抗肿瘤免疫治疗的临床试验提供理论依据。

1资料和方法

1.1研究对象2009.7～2011.12入住福建医科大学附属第一医院呼吸科，经组织学诊断为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）,TNM分期为IIIb期～IV期，未接受过手术治疗、放射治疗的患者。

1.2研究工具根据WHO的实体瘤疗效评价标准，评价疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定(SD)、进展(PD)；根据WHO的Zubro-ECOG(ZPS,五分法)量表，评价生活质量（0～5分）。

1.3研究方法对化疗前和每一周期化疗后（每周期化疗第21天）的每位患者，抽取外周静脉血，采用流式细胞计数术，测定外周血CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞/CD8+T细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）的比例，以均数标准差表示；对连续接受两周期和四周期的每位患者进行疗效评价；对化疗前和每一周期化疗后（每周期化疗第21天）每位患者进行生活质量评分。

1.4统计学方法采用SASSystem9.1统计软件进行数据处理。

2结果

2.1患者资料患者临床资料见表1

2.2免疫功能的变化化疗前和每一周期化疗后外周血CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞/CD8+T细胞、NK细胞的比例的均数标准差，见表2。提示化疗前NK细胞比例高于正常，其余免疫指标水平均下降，行t检验只有CD3+T细胞的比例下降有统计学意义（p=0.0185<0.05）；每一周期化疗后免疫功能的变化无统计学意义。

表1晚期肺癌患者临床资料

Tab1Theclinlicaldataofadvancedlungcancerpatients

表2晚期肺癌患者化疗前后免疫指标

Tab2Immunefunctionchangesofadvancedlungcancerpatientsbeforeandafterchemotherapy

2.3疗效评价与免疫功能的相关性每化疗两周期进行疗效评价，共有20例患者完成两周期化疗，其中无CR，11人PR，5人SD，4人PD；共有6例患者完成四周期化疗，其中无CR，1人PR，3人SD，2人PD。以广义线性模型计算两周期化疗后疗效与免疫功能的相关性，提示疗效与CD3+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞的比例呈正相关，与CD4+T细胞、CD4+T细胞/CD8+T细胞的比例呈负相关，但只有与CD3+T细胞、CD4+T细胞/CD8+T细胞的比例相关有统计学意义（p值分别为0.0292、0.0133），结果见表3；由于完成四周期化疗的例数太少，以相同的统计学方法无法计算出四周期化疗后疗效与免疫功能的相关性。

表3两周期化疗后疗效与免疫功能的相关性

Tab3Therelevanceofcurativeeffectandimmunefunctionchangesaftertwosuccessivecyclesofchemotherapy

2.4生活质量与免疫功能的相关性对每一周期化疗后的每位患者进行生活质量评分，结果见表4；用广义线性模型计算化疗前后生活质量变化与免疫功能的相关性，提示与外周血CD3+T细胞、CD4+T细胞/CD8+T细胞、NK细胞的比例呈正相关，与CD4+T细胞、CD8+T细胞的比例呈负相关，但只有与CD3+T细胞、CD4+T细胞的比例相关有统计学意义（p值分别为0.0136、0.0045），结果见表5。

表4化疗后患者生活质量评分

Tab4Thescoreoflifequalityafterchemotherapy

表5化疗后生活质量变化与免疫功能的相关性

Tab5Therelevanceofscoreoflifequalityandimmunefunctionchangesafterchemotherapy

3讨论

在肿瘤免疫中[1]，机体免疫系统先识别肿瘤细胞表面表达的肿瘤抗原产生免疫应答，引起效应细胞的激活和释放一系列效应分子，攻击和清除肿瘤细胞，抑制肿瘤生长，这一应答能否有效产生，取决与肿瘤细胞抗原性的强弱和宿主的免疫功能是否健全。宿主的抗肿瘤免疫效应机制包括特异性和非特异性免疫方面，前者包括细胞免疫和体液免疫，其中细胞免疫发挥着抗肿瘤的主导作用，并与体液免疫相互作用，杀伤肿瘤细胞，后者包括巨噬细胞、NK细胞、多形核白细胞和多种细胞因子的参与。在细胞免疫效应机制中，机体的T细胞参与的免疫应答在杀伤肿瘤细胞、控制肿瘤生长中其重要作用。CD3+是成熟T细胞的一个特征性表面标志，其根据表面标志和分化抗原的不同分为CD4+和CD8+T细胞。CD8+T细胞能特异性识别由特异MHC-I类分子递呈的抗原肽病杀伤相应的肿瘤细胞，是抗肿瘤免疫的主要效应细胞。CD4+T细胞则通过释放多种的细胞因子如IL-2等激活CD8+T细胞、NK细胞和巨噬细胞，增强效应细胞的杀伤能力；释放IFN-γ、TNF等作用于肿瘤细胞，促进MHC-I类分子表达，提高靶细胞对CTL的敏感性或是直接破坏肿瘤细胞；促进B细胞增殖，分化产生抗体，通过体液免疫途径杀伤肿瘤细胞；少数CD4+T细胞可识别某些肿瘤细胞MHC-II类分子递呈的抗原肽直接杀伤肿瘤细胞。NK细胞在抗肿瘤的天然免疫和特异性免疫中发挥效应作用，其能杀伤各种肿瘤细胞，且不需要预先致敏；某些细胞因子，如IL-2、IFN-γ、TNF等，能增强其抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）；NK细胞激活后，可发生类似CTL的效应机制杀伤肿瘤细胞。所以根据上诉理论我们选择了外周血CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD4+/CD8+T细胞、NK细胞的比例，作为观察晚期肺癌化疗前后免疫功能变化的指标。

目前化疗仍是晚期肺癌的主要治疗方法，传统观念认为，化疗在杀伤肿瘤细胞的同时，也杀伤了机体的正常细胞，使机体的免疫功能受损，影响治疗效果，但现在有学者提出[2][3]，化疗不单纯损伤机体免疫系统，而是使得免疫格局发生改变，诱使机体免疫应答朝正向发展。本研究结果提示化疗前NK细胞比例高于正常，CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD4+/CD8+T细胞比例均下降，只有CD3+T细胞比例下降有统计学意义,而每一周期化疗后上诉各项免疫指标的变化无统计学意义，这与国内部分学者的研究结果有所类似[4]，但也有所不同[5]，这与本研究例数偏少及机体对肺癌和化疗的免疫应答是相互的和复杂的有关。在本研究中，共有20例患者完成两周期化疗，以广义线性模型计算两周期化疗后疗效与免疫功能的相关性，提示与CD3+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞的比例呈正相关，与CD4+T细胞、CD4+T细胞/CD8+T细胞的比例呈负相关，但只有与CD3+T细胞、CD4+T细胞/CD8+T细胞的相关有统计学意义，这一结果提示化疗对肺癌患者机体的免疫可能具有优化作用，能增强机体的肿瘤的免疫应答，符合上诉理论，但可惜的是，由于完成四周期化疗的例数太少，以相同的统计学方法无法计算出四周期化疗后疗效与免疫功能的相关性，仍需要收集更多的临床资料，来证实以上的推论。同时，在本研究中，我们对每一周期化疗后的每位患者进行生活质量评分，并用广义线性模型计算化疗前后生活质量变化与免疫功能的相关性，提示与外周血CD3+T细胞、CD4+T/CD8+T细胞、NK细胞的比例呈正相关，与CD4+T细胞，CD8+T细胞的比例呈负相关，但只有与CD3+T细胞、CD4+T细胞的比例相关有统计学意义，提示化疗后若CD3+T细胞、CD4+T/CD8+T细胞、NK细胞的比例不下降，则生活质量就尚可，但这一结论的可信度，仍有待于更多的临床资料来证实。

以上研究结果提示化疗对机体的免疫微环境具有一定的优化作用，能增强机体的抗肿瘤免疫，如何在化疗前后保护和改善机体的抗肿瘤免疫，以提高化疗疗效，改善生活质量，是下一步的研究方向。

参考文献

[1]葛海良.肿瘤免疫.免疫学原理.2000,8:273-292.

[2]BacciA,MontagnoliC,PerruccioK,etal.DendriticcellspulsedwithfungalRNAinduceprotectiveimmunitytoCandidaalbicansinhematopoietictransplantation[J].JImmunol,2002,168(6):2904-2913.

[3]GattinoniL,FinkelsteinSE,KlebanoffCA,etal.Removalofhomeostaticcytokinesinksbylymphodepletionenhancestheefficacyofadoptivelytransferredtumor-specificCD8+Tcells[J].JExpMed,2005,202(7):907-912.

[4]张琦,袁海.紫杉醇联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌临床观察.细胞与分子免疫学杂志.2010,26(10):1030-1031.

[5]胡娅,唐曦.紫杉醇联合卡铂化疗对非小细胞肺癌患者免疫功能及医院感染的影响.中华医院感染学杂志.2011,21(22):4740-4741,4718.

基金项目：福建省卫生厅青年科研课题资助项目（2009-1-13）