血液高凝状态促进肿瘤患者发生转移的研究进展

血液高凝状态促进肿瘤患者发生转移的研究进展

沈宜君

沈宜君

（江苏省海门市第四人民医院江苏海门226141）

【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2015）17-0004-02

肿瘤的转移是个多因素，多阶段的的过程。肿瘤转移是导致肿瘤患者死亡的主要原因，也是肿瘤难以治疗的关键所在。肿瘤转移过程包括肿瘤细胞穿越肿瘤组织血管内皮细胞从原发部位迁出、肿瘤细胞随血液运行以及肿瘤细胞在转移部位的植入三个主要环节，转移过程涉及多种细胞粘附分子、细胞外基质以及其他血细胞间的相互作用。近年来的研究发现，肿瘤患者长期处于血液高凝的高危风险中，恶性肿瘤的血液高凝状态与肿瘤的增殖和转移密切相关。本文就近年来血液高凝状态促进肿瘤患者发生转移的研究进展做一综述。

1.血小板与肿瘤细胞转移

血小板促进肿瘤组织的血管生成，当肿瘤细胞从原发灶脱落进入血液后，可以迅速的激活血小板发生一系列的改变，释放血小板活化因子和代谢产物，如组织因子(Tissuefactor,TF)、凝血酶和金属基质蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs）等可激活纤维蛋白原和血小板，使肿瘤细胞被纤维蛋白包裹在微血管中，形成血小板和纤维蛋白的混合癌栓，以利于肿瘤发生转移[1-3]。血小板捕获循环肿瘤细胞促进癌栓形成，血小板是癌栓形成最关键的因子，多种粘附分子共同参加了这一过程：血小板通过P-选择素直接捕获循环肿瘤细胞[4]；血小板通过凝血系统间接捕获循环肿瘤细胞[5]；血小板还能通过免疫补体粘附循环肿瘤细胞[6]。

血小板介导癌栓的粘附定位，Zhang[7]等通过研究发现少数肿瘤细胞能粘附在缺氧的血管内皮细胞，但在血小板介导的作用下有增加了肿瘤细胞与血管内皮细胞粘附的数量，证实了血小板可以介导癌栓的定位。

2.组织因子与肿瘤细胞增殖和转移

组织因子(Tissuefactor,TF)不仅是外源性凝血系统的关键启动因子，而且与肿瘤的增殖、血管生成和转移密切相关。TF可激活外源性凝血系统导致凝血酶的生成，凝血酶可通过活化多种信号转导机制促进肿瘤新生血管生成和肿瘤转移。凝血酶主要与G蛋白偶联的受体—蛋白酶激活受体-1（protein-activatedreceptor-1,PAR-1）相结合，活化细胞内p42/p44、有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)、启动VEGF的转录，促进肿瘤新生血管的形成[8-10]；同时组织因子-活化凝血因子复合物（TF-FVⅡa）能直接激活PAR-1和PAR-1信号转导途径，可诱导基质金属蛋白酶（MMP）的表达，使肿瘤周围的基质降解，介导肿瘤增殖和转移。另外，凝血酶可与其受体结合，活化偶联的G蛋白，使细胞内环磷腺苷（cAMP）减少，钙离子浓度增加，且通过钙/钙调蛋白依赖的蛋白激酶和络氨酸蛋白激酶途径促进内皮细胞骨架重组，增加血管通透性[11]。

肿瘤在进展中通常表现为TF表达上调，动物实验证实，将低表达和高表达TF的黑色素瘤细胞分别注射入SCD小鼠体内，发现注射高表达TF细胞的小鼠中，86%出现转移；注射低表达TF细胞的小鼠中，仅5%出现转移，且这种作用可被TF抗体阻断[12]。另外，组织因子途径抑制物-2（tissuefactorpathwayinhibitor-2,TFPI-2）属丝氨酸蛋白酶家族，来自于血管内皮细胞，不仅能抑制TF-FVⅡa复合物激活凝血系统，而且具有抗肿瘤转移和抗肿瘤血管生成[13]。由于TF和肿瘤的转移密切相关，因此临床上可用于肿瘤的监测，并可能会通过下调TF的表达或者阻断其信号通路转导途径来阻止肿瘤的发展和转移。

3.活血化瘀中药对肿瘤增殖和转移的影响

中医理论认为“气滞血瘀”是肿瘤形成的主要原因之一，“血瘀证”为肿瘤常见的基本证型，与肿瘤患者微循环有密切的关系；与肿瘤细胞的侵袭和转移也有密切的关系。因此，针对肿瘤高凝状态的治疗，就显得尤为重要。中药针对恶性肿瘤血瘀证的治疗，有一定的优势。许多活血化瘀药在治疗肿瘤过程中，可有效控制肿瘤瘤体的生长、肿瘤细胞转移定植；可选择性地抑制肿瘤微血管生成。如临床上已经证实常用的丹参[14]、川穹嗪注射液[15]其药理研究发现这些药物兼有抗凝、抑制血小板聚集、扩张血管及改善微循环作用，他们具有一定的抗肿瘤增殖和转移的作用。但由于活血化瘀中药的种类、成分十分丰富，因此目前抗凝药物应用的报道较少，在临床安全性和有效性方面，仍需进一步研究。

4.抗血小板药物对肿瘤转移的抑制作用

前面介绍血小板在肿瘤转移中具有重要作用，因此抑制血小板的功能将有望成为抑制肿瘤转移的有力辅助手段。目前以血小板αIIbβ3为靶点的药物有阿西单抗、依替巴肽和替罗非班等，这些药物均在一定程度上影响血小板聚集功能，并达治疗肿瘤的功效[16]。这些药物通常从以下几个环节入手抑制和干扰血小板的功能。（1）抑制血小板粘附分子的活性[17-18]，其中抗凝剂肝素具有拮抗P-选择素的功能，抑制肿瘤的转移；（2）抑制血小板的激活与聚集[19]：凝血酶是重要的血小板激活因子，而凝血酶需要结合蛋白酶激活受体（protein-activatedreceptor,PAR）发挥作用，而PAR-1和PAR-2本身也能促进肿瘤转移和肿瘤血管生成，从而，以PAR为靶点治疗肿瘤转移也成为目前研究热点。研究表明水蛭素是凝血酶抑制剂，因此它能够明显抑制肿瘤的转移[20]。（3）抑制血小板激活过程中相关酶的活性，临床上常服用低剂量的阿司匹林减少血液的高凝状态。其作用机理为，阿司匹林能抑制环氧合酶的作用，而在环氧合酶的作用下，花生四烯酸可生成前列腺素，其可促进血小板聚集和脱颗粒。因此环氧合酶拮抗剂阿司匹林可以抑制血小板的功能，同样具有抗肿瘤转移的作用[21]。无论是抗血管治疗还是抗粘附分子治疗还是抗癌栓治疗都与血小板有非常紧密的联系。这就为临床上治疗肿瘤提供了新的思路，从血小板的功能和活化出发，开辟肿瘤治疗的新领域。

5.问题与展望

综述所述，恶性肿瘤患者的血液处于浓、黏、聚、凝的高凝状态，符合血瘀证的诊断标准。血瘀证贯穿于肿瘤发生、发展和结束的全过程。现代医学对血瘀证与肿瘤增殖、转移关系进行的大量研究证实，血瘀证患者普遍存在的血液高凝状态是促进肿瘤增殖和转移的病理基础，而肿瘤的恶性增殖和转移，也促进肿瘤高凝状态的发生和发展，两者互为因果，在肿瘤的病情进展中起着重要作用。肿瘤的治疗是一个全身性的问题，有时临床上过度的治疗反而会造成额外的高凝，增加癌栓的形成。因此，我们在治疗肿瘤的过程中，不仅要监测患者肿瘤标志物的情况，而且还需要注意病人血液凝血指标，降低病人出现转移的几率，延长病人的生存时间。

【参考文献】

[1]PalumboJS,TalmageKE,MassariJV,LaJeunesseCM,FlickMJ,KombrinckKW,JirouskováM,DegenJL.Plateletsandfibrin(ogen)increasemetastaticpotentialbyimpedingnaturalkillercell-mediatedeliminationoftumorcells.Blood.2005,105(1):178-185

[2]MenH,LiangC,YuM.Thrombocytosisasaprognosticfactorinpatientswithrenalcellcarcinoma:ameta-analysisofliterature.JCancerResTher.2015,11(1):67-72.

[3]KasthuriRS,TaubmanMB,MackmanN.Roleoftissuefactorincancer.JClinOncol.2009,27(29):4834-4838.

[4]KimYJ,BorsigL,VarkiNM,VarkiA.P-selectindeficiencyattenuatestumorgrowthandmetastasis.ProcNatlAcadSciUSA.1998,95(16):9325-9330.

[5]EppertK,WunderJS,AneliunasV,KandelR,AndrulisIL.vonWillebrandfactorexpressioninosteosarcomametastasis.ModPathol.2005,18(3):388-397.

[6]RichterU,WickleinD,GeleffS,SchumacherU.TheinteractionbetweenCD44ontumourcellsandhyaluronanunderphysiologicflowconditions:implicationsformetastasisformation.HistochemCellBiol.2012,137(5):687-695.

[7]ZhangN,ZhangWJ,CaiHQ,LiuHL,PengL,LiCH,YeLY,XuSQ,YangZH,LouJN.Plateletadhesionandfusiontoendothelialcellfacilitatethemetastasisoftumorcellinhypoxia-reoxygenationcondition.ClinExpMetastasis.2011,28(1):1-12.

[8]YinYJ,SalahZ,Grisaru-GranovskyS,CohenI,Even-RamSC,MaozM,UzielyB,PeretzT,Bar-ShavitR.Humanprotease-activatedreceptor1expressioninmalignantepithelia:aroleininvasiveness.ArteriosclerThrombVascBiol.2003,1;23(6):940-4.

[9]MalaquinN,VercamerC,BoualiF,MartienS,DeruyE,WernertN,ChwastyniakM,PinetF,AbbadieC,PourtierA.SenescentfibroblastsenhanceearlyskincarcinogeniceventsviaaparacrineMMP-PAR-1axis.PLoSOne.2013,10;8(5):e63607.

[10]MorrisDR,DingY,RicksTK,GullapalliA,WolfeBL,TrejoJ.Protease-activatedreceptor-2isessentialforfactorVIIaandXa-inducedsignaling,migration,andinvasionofbreastcancercells.CancerRes.2006,1;66(1):307-14.

[11]BogatchevaNV,GarciaJG,VerinAD.Molecularmechanismsofthrombin-inducedendothelialcellpermeability.Biochemistry(Mosc).2002Jan;67(1):75-84.

[12]HembroughTA,SwartzGM,PapathanassiuA,VlasukGP,RoteWE,GreenSJ,PribludaVS.Tissuefactor/factorVIIainhibitorsblockangiogenesisandtumorgrowththroughanonhemostaticmechanism.CancerRes.2003,63(11):2997-3000.

[13]FrancischettiIM,ValenzuelaJG,AndersenJF,MatherTN,RibeiroJM.Ixolaris,anovelrecombinanttissuefactorpathwayinhibitor(TFPI)fromthesalivaryglandofthetick,Ixodesscapularis:identificationoffactorXandfactorXaasscaffoldsfortheinhibitionoffactorVIIa/tissuefactorcomplex.Blood.2002,99(10):3602-12.

[14]张雁,于庆生.丹参的抗肿瘤作用.安徽中医学院学报.2007,26(6):61-62.

[15]王艳萍,李文兰,范玉奇.川穹嗪药理作用新进展.药品评价.2006,3(2):144-146.

[16]EganK,CrowleyD,SmythP,O'TooleS,SpillaneC,MartinC,GallagherM,CanneyA,NorrisL,ConlonNetal:Plateletadhesionanddegranulationinducepro-survivalandpro-angiogenicsignallinginovariancancercells.PLoSOne.2011,6(10):e26125.

[17]YuanL,LiuX.Plateletsareassociatedwithxenografttumorgrowthandtheclinicalmalignancyofovariancancerthroughanangiogenesis-dependentmechanism.MolMedRep.2015,11(4):2449-58.

[18]BorsigL.Antimetastaticactivitiesofmodifiedheparins:selectininhibitionbyheparinattenuatesmetastasis.SeminThrombHemost.2007,33(5):540-6.

[19]GuoRR,LiuY,LuWL,ZhaoJH,WangXQ,ZhangH,WangJC,ZhangX,ZhangQ.Arecombinantpeptide,hirudin,potentiatestheinhibitoryeffectsofstealthyliposomalvinblastineonthegrowthandmetastasisofmelanoma.BiolPharmBull.2008,31(4):696-702.

[20]ZaniaP,KritikouS,FlordellisCS,MaragoudakisME,TsopanoglouNE.Blockadeofangiogenesisbysmallmoleculeantagoniststoprotease-activatedreceptor-1:associationwithendothelialcellgrowthsuppressionandinductionofapoptosis.JPharmacolExpTher.2006,318(1):246-54.

[21]AsanoTK,McLeodRS.Nonsteroidalanti-inflammatorydrugsandaspirinforthepreventionofcolorectaladenomasandcancer:asystematicreview.DisColonRectum.2004,47(5):665-73.