高原低氧对AD免疫系统炎症反应的研究

高原低氧对AD免疫系统炎症反应的研究

赵雪朱爱琴

（青海省人民医院；青海西宁810007）

摘要：高原环境具有低氧、低气压、寒冷、强辐射等基本特点，其中低氧是影响人类生命活动的主要因素。低氧应激对人脑的认知功能及机体中枢神经系统的影响,可能导致机体学习、记忆、认知功能的下降。目前在高原低氧环境下，对于人脑的认知功能的影响，以及是否促进认知功能减退并向阿尔茨海默病发展，是近期研究的热点问题。本文对高原低氧环境下免疫系统及炎症反应参与阿尔茨海默病的发病机制作一综述，为预防阿尔茨海默病的发生发展提供新的思路。

关键词:高原低氧环境；阿尔茨海默病;免疫系统；炎症反应

1高原低氧环境

高原环境下,低氧是一种特殊的环境因子,也是一种主要的刺激源。伴随着机体摄氧不足及组织氧供的减少，会产生不同程度的神经功能损伤，引起认知功能的下降[1]。目前认为，机体急性暴露于高原环境后，出现学习记忆能力下降，反应速度下降，错误判断增加和感觉异常等认知能力下降的表现，进而产生记忆障碍。阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD）是一种进行性退化性神经系统变性疾病，是导致老年人痴呆的主要病因之一。主要病理特征是形成β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)斑(又称老年斑）、神经纤维缠结(neurofibrillarytangles,NFTs）、神经元丢失以及脑皮质、皮层动脉和小动脉出现血管淀粉样变性。阿尔茨海默病病程缓慢不可逆，以智能损害为主，表现出语言、记忆、生存能力及焦虑、抑郁、恐惧等不同程度和种类的不良情绪状态，对其生存质量造成不良影响［2］。

2阿尔茨海默病与免疫系统的关系

阿尔茨海默病是衰老密切相关性疾病，与衰老相伴随的固有变化即机体免疫系统功能降［也称“免疫衰老（immunosenescence）”］［3］、先天性免疫（innateimmunity）和适应性免疫（adaptiveimmunity）均不同程度下降。尤其幼稚T细胞数目减少，是导致T细胞和B细胞共同参与的机体对新抗原适应性免疫反应下降的关键环节。有研究表明，阿尔茨海默病的病理生理过程涉及免疫衰老相关自发性炎症反应和特异性免疫反应［4］，这些病理变化均可影响免疫治疗的效果。据文献报道，Aβ本身亦具有抗炎症反应和抑制特异性免疫细胞之作用，对改善阿尔茨海默病发病过程具有重要作用。

3阿尔茨海默病与炎症反应的关系

3.1小胶质细胞与炎症反应

小胶质细胞(microglia,MG）是大脑免疫反应的关键中介细胞。MG处于静息状态时具有一定的迁移和吞饮功能,当受到外因或内因刺激而激活后成为M1(经典激活类型)或M2(抗炎激活类型)活化状态，前者可释放多种促炎因子、活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)等介导炎症反应[5]。Aβ可结合小胶质细胞表面相关抗体释放神经毒素，并促使小胶质细胞向淀粉样斑块迁移、固定、增殖、活化，分泌集落刺激因子。

近些年来的研究是围绕着MG是通过释放何种因子来介导对Aβ的吞噬和清除功能展开的。Farfara等[6]认为，活化的MG是通过释放A分泌酶、金属蛋白酶、胰岛素水解酶和明胶酶A等对Aβ产生清除作用。

3.2Aβ、tau蛋白磷酸化与炎症反应

目前认为，Aβ是通过激活MG发挥神经毒性作用,激活的MG分泌炎症因子(TNF-α、IL-1β等)、趋化因子、炎症介质，介导神经毒性作用。Lorton[7]研究发现，Aβ能直接激活小胶质细胞，激活后的小胶质细胞能分泌和释放IL-l、IL-6、TNF-α、干扰素等细胞因子及Aβ，而细胞因子反过来不仅激活小胶质细胞，还能激活星形细胞，这样在体内就形成一个正反馈环路,使细胞因子不断增加，最终导致神经元变性坏死。在这些因子中，IL-l能促进神经元合成和加工APP，因而促进老年斑的形成，在该过程中起关键作用。

3.3神经元和炎症反应

通过查阅文献[8]发现，中枢神经系统损伤后的早期炎症反应主要由MG和巨噬细胞介导，包括炎症介质的释放、血管通透性增加及炎性细胞浸润等。因此，有学者认为，适度的炎症反应可能会有利于中枢神经系统的再生修复。韦美丹等[9]研究发现，Aβ1-42介导的炎症反应抑制了神经干细胞的增殖，促进其凋亡，并能显著降低其分化成神经元。另有研究表明[10]，IL-l还可通过刺激MG和星形细胞来增加脑内NO和谷氨酸水平，过多NO和谷氨酸导致神经元尤其是海马神经元发生退变、凋亡，最终导致学习记忆障碍。这样，在脑内就形成一个不断增强的自身毒性循环，最终导致病人出现痴呆症状。

4结语

综上所述，近十年来，AD研究进展在本质上具有多面性。高原低氧环境与AD的研究为一热点学说，其中免疫系统与炎症过程作用不容置疑，但该过程利弊与否仍然存在许多问题。Aβ、胶质细胞和神经元之间存在着复杂的网络关系。免疫系统中脑血管病发病后神经免疫系统相关细胞对治疗的反应性值得探讨，包括小胶质细胞、星形胶质细胞、Aβ、tau蛋白磷酸化和神经元。大量研究证明，激活的小胶质细胞在AD疾病中起重要作用，小胶质细胞参与了AD的慢性炎性反应，并且发现了小胶质细胞的变化。相信随着对MG在AD中的病理机制研究的不断深入，对AD的治疗也会取得更大的的进步。

参考文献

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[2]杨春水，刘人恺，杨志刚．老年痴呆患者社会支持度对其生存质量的影响观察［J］．河北医学，2013，19（2）：207－209．

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[4]FrisoniGB,BlennowK.BiomarkersforAlzheimer's:thesequelofanoriginalmodel.LancetNeurol,2013,12:126-128.

[5]贾济,朱萧玲,陈绍洋.小胶质细胞活化对中枢神经系统功能的影响[J].国际麻醉学与复苏杂志,2012,33(1):54-56.

[6]FarfaraD,LifshitzV,frenkelD.NeuroprotectiveandneurotoxicpropertiesofglialcellsinthepathogenesisofAlzheimerdisease[J].CellMolMed,2008,12(3):762-780.

[7]LortonD,KocsisJM,KingL,etal.beta-Amyloidinducesincreasedreleaseofinterleukin-1betafromlipopolysaccharide-activatedhumanmonocytes[J].JNeuroimmunol,l996,67(l):21-29.

[8]王廷华，张晓，麦克唐纳.神经细胞培养理论与技术[M].北京:科学出版社,2013.48.

[9]韦美丹，林继宗，朱宁,等.Aβ1-42作用的小胶质细胞对体外培养的神经干细胞生存的影响[J].中国病理生理杂志，2012,28(4）:683-688.

[10]韦道祥,陈俊抛.小胶质细胞与阿尔茨海默病[J].国外医学-老年医学分册,2000,2l(6):248-250.