中药治疗脑胶质瘤研究进展

中药治疗脑胶质瘤研究进展

冯乐1王莹1刘广存2侯现增2

1北大医疗淄博医院255069；2山东省千佛山医院250014

【摘要】脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的、预后较差的原发性恶性肿瘤，因其侵袭性强、生长迅速、手术后易复发、预后差成为医疗界的难题。目前临床上治疗方法是以手术治疗为主，放疗和化学药物治疗为辅。传统的放化疗方法有效性低、副作用大，中药因抗肿瘤安全性高、副作用小而被广泛关注和研究。而本文对近年来国内外抗脑胶质瘤中药的研究进展作简要综述。

【关键词】中药；脑胶质瘤；有效成分；研究进展

【中图分类号】R273【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2016）08-293-02

脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的、预后较差的原发性恶性肿瘤，占颅内肿瘤的50%-60%，该肿瘤多见于成人，好发于额叶、颞叶白质，浸润范围广，常穿过胼胝体侵袭到对侧，呈蝴蝶状生长。主要临床表现为癫痫、颅内高压所致的头痛、呕吐、视盘水肿症状以及局灶性神经功能障碍如肢体偏瘫等，症状的演变以渐进性发展为主，部分呈跨越式发展或突然恶化。即使给予手术联合放化疗，低级别胶质瘤患者的平均存活时间仅为3-5年，高级别胶质瘤为1-2年。手术是对脑胶质瘤的主要治疗方法，并常以放疗、化学药物治疗为辅。目前临床上常用的化疗药物主要有西药替莫唑胺、尼莫司丁和阿伐斯丁等。传统的放化疗治疗方法往往会对患者产生较大的不良反应，如杀伤正常组织细胞、抑制骨髓生长、脱发、胃肠道反应和以及多药耐药等。中药因其相对安全性和不良反应少而被广泛研究和关注，并取得了一些可喜的成果，也有望在抗脑胶质瘤方面做出更大贡献。临床研究证明，中药治疗不仅能减轻术后患者放化疗的毒副反应，还具有延长患者生存期、提高生活质量的潜在作用。中药抗肿瘤一直以来都是医学秘境，随着科技的发展，中药中的药效成分逐渐浮出水面，成为抑制肿瘤生长的重要手段。常用来研究的中药主要有中药复方、植物提取物和活性单体成分。为增进临床医师对中药治疗胶质瘤的认识，下面对中药治疗脑胶质瘤的有效成分的研究进展进行综述。

一、姜黄素

姜黄素(Curcumin)是姜科植物根茎提取物的主要成分。姜黄素能够抑制多种肿瘤的发生、发展和转移，作为食物和传统中药中的天然提取物，具有可靠的药物安全性，为肿瘤预防和治疗中极具前景的药物。关于姜黄素抗胶质瘤的机制，目前的研究主要包括以下几点:1.促进细胞凋亡。姜黄素调节细胞中一些蛋白的表达和活性，包括诱导活化caspase-8，增加Bax与Bcl-2比值，促进线粒体释放细胞色素C，增加细胞质中Smac/Diablo水平，降低IAPs、NFκB水平以及增加钙蛋白酶、caspase-3/7活性等等，共同导致肿瘤细胞凋亡。2.调控细胞周期。姜黄素诱导细胞发生G2/M期阻滞，其机制包括下调CCNE1、E2F1和CDK2及上调PTEN基因的表达，并可能与姜黄素降低端粒酶活性有关。3.调节信号通路。[1]

二、白藜芦醇

白藜芦醇(Resveratrol)是从葡萄皮中提取的一种天然抗氧化剂，是近年应用比较广泛的抗肿瘤中药。白藜芦醇抗胶质瘤的机制有:1.抑制细胞增殖。研究表明，白藜芦醇影响胶质瘤细胞中拓扑异构酶Ⅱ的活性，导致DNA的损伤，从而抑制细胞的增殖。2.促进细胞凋亡。白藜芦醇促进胶质瘤细胞的凋亡具有浓度和时间依赖性，机制包括下调Bcl-2、Bcl-XL蛋白的表达和上调Baxcaspase-3的表达水平等。3.抑制细胞侵袭。研究显示，白藜芦醇作用于胶质瘤细胞后，减少其基质金属蛋白酶－2(MMP-2)和富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)的表达，同时抑制NFκB信号通路活性，并减少细胞外基质蛋白水解所需的尿激酶型纤溶酶原激活剂及其受体的表达，导致胶质瘤细胞侵袭力的下降。4.抑制血管生成。[2]

三、大麻素

大麻的主要活性成分为四氢大麻酚(THC)，其在人体内主要通过细胞膜上CB1和CB2两种受体发挥作用。CB1主要在中枢神经系统表达，大麻作用于其产生精神作用；CB2被认为主要存在于人体的免疫细胞中，近年在胶质瘤尤其是胶质母细胞瘤中检测到其高表达，并且与肿瘤的恶性程度相关，这也提示其可能为恶性胶质瘤治疗的靶点。此外，研究表明THC和CBD能够通过诱导胶质瘤细胞的自噬增强替莫唑胺抗胶质瘤的疗效，具有很好的应用前景。[3]

四、榄香烯

榄香烯(Elemene)是姜科植物温郁金根茎中的提取物，由β-、γ-和δ-榄香烯组成,β-榄香烯为其活性成分。以下介绍β-榄香烯抗恶性胶质瘤的作用及机制。体外实验证明，β-榄香烯通过丝裂原活化蛋白激酶激酶3(MKK3)和丝裂原活化蛋白激酶激酶6(MKK6)的互相补偿性激活机制来抑制U87和C6细胞的增殖，并诱导细胞周期在G0/G1期停滞；研究还发现，MKK3/MKK6上游的胶质细胞成熟因子β(GMFβ)也能够影响β-榄香烯对抗胶质瘤的作用，因此，GMFβ有望成为胶质瘤治疗的靶点。此外还有研究表明，β-榄香烯能够增加U87细胞系对顺铂的化疗敏感性，提示其可以作为辅助化疗药物。[4]

五、雷公藤单体

雷公藤(Tripterygiumwilfordii)单体是卫矛科植物雷公藤的一种分离提取物，其中雷公藤甲素和雷公藤红素被证明有抗肿瘤作用。雷公藤甲素抗恶性胶质瘤的机制有:1)抑制胶质瘤细胞系的增殖，使细胞周期停滞在G0/G1期；2)通过减少cyclinD1、CDK4、CDK6以及Rb蛋白的表达而促进细胞凋亡；3)诱导MAP-2介导的微管裂解和RhoGTP酶介导的肌动蛋白细胞骨架重组，使胶质瘤细胞发生形态学改变。[5]

六、其他

除了以上介绍的5种外，还有很多天然药物成分如人参皂苷、戒酒硫、三氧化二砷、喜树碱及槲皮素等，均有文献报道具有抗胶质瘤的作用，但其确切机制还有待进一步研究。

与传统化疗药物相比，中药具有多途径、多靶点、多效性和少副作用等特点，具有良好的应用前景。胶质瘤的发生发展机制及病程特点因人而异，个体化综合治疗是未来胶质瘤治疗的趋势，中药活性成分的研究为增加治疗手段和开展个体化治疗奠定了一定基础。中医药博大精深，其在抗癌治疗中的应用仍有很多值得探索，联合应用中医药有效成分能否在抗胶质瘤中具有协同作用值得深入研究。相信随着更多研究的开展，中医药必会为包括胶质瘤在内的肿瘤预防和治疗事业做出更大贡献。

参考文献：

[1]LiZ,LiuJ,LeiY,NiH,CaiH,ZhangB，etal.IncreasedEgr-1bindingtopromoterinducedbyhistonehyperacetylationpromotesgdnfgenetranscription[J].Southernedica，2015May;35(5):697-701.

[2]LeeJS,XiaoJ,PatelP,etal.Anoveltumor-promotingrolefornuclearfactorIAinglioblastomasismediatedthroughnegativeregulationofp53,p21,andPAI1[J].NeuroOncol,2014,16(2):191-203.

[3]EIMaadidiS,FalettiL,BergB,etal.AnovelmitochondrialMAVS/Caspase-8platformlinksRNAvirus-inducedinnateantiviralsignalingtoBax/Bax-independentapoptpsis[J].JImmunol,2014,192(3):1171-83.

[4]LiuQ，SunS，YuW，JiangJ，ZhuoF，QiuG，XuS，JiangX,etal.Alteredexpressionoflongnon-codingRNAsduringgenotoxic.stress-inducedcelldeathinhumangliomacells[J].Journalofneuro-oncology,2015Apr;122(2):283-92

[5]NabissiM,MorelliMB,AmantiniC,LiberatiS,SantoniM,Ricci-VitianiL,PalliniR,SantoniG，etal.CannabidiolstimulatesAml-1a-dependentglialdifferentiationandinhibitsgliomastem-likecellsproliferationbyinducingautophagyinaTRPV2-dependentmanner.[J].Internationaljournalofcancer,2015Oct15;137(8):1855-69．

作者简介：

冯乐，北大医疗淄博医院神经外科住院医师，

刘广存，山东省千佛山医院神经外科主任医师，硕士指导教师