异位脂质沉积与肝脏胰岛素抵抗发生的研究进展

异位脂质沉积与肝脏胰岛素抵抗发生的研究进展

王辘轳刘保林黄芳（通讯作者）

王辘轳刘保林黄芳（通讯作者）

（中国药科大学中药药理教研室江苏南京211198）

【摘要】脂肪组织脂解产生的游离脂肪酸(FFA)，释放进入血液之后，被肝细胞摄取，生成甘油二脂（DAG）和甘油三脂(TAG)，造成了脂质在肝脏的异位沉积，与肥胖和二型糖尿病发生有着密切的关系。

【关键词】脂解；异位脂质沉积；肝脏胰岛素抵抗

【中图分类号】R39【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2016）18-0027-02

TheresearchprogressofectopiclipiddepositionandhepaticinsulinresistanceWangLulu,LiuBaolin,HuangFang(correspondenceauthor).ChinaMedicineUniversity,JiangsuProvince,Nanjing211198,China

【Abstract】Adiposetissuelipolysisoffreefattyacid(FFA),releasedintotheblood,livercells,generateglyceroltwofat(DAG)andtriglycerides(TAG),causedbyectopicdepositionoflipidintheliver,withobesityandtype2diabeteshaveacloserelationship.

【Keywords】Lipolysis;Ectopiclipiddeposition;Hepaticinsulinresistance

脂肪组织作为一个主要储能器官，在饥饿状态下，甘油三脂会水解产生甘油和游离脂肪酸，为肝脏、骨骼肌和肾脏提供氧化代谢的原料。激素和体内的生理因素例如饮食，体育锻炼等都会调节整个脂解过程，当脂解加速时，脂肪组织会产生大量的游离脂肪酸和甘油释放入血，被肝脏摄取之后经过一系列的酯化过程会产生DAG，DAG会使PKCε向肝细胞胞膜异位，从而破坏胰岛素信号通路，使肝脏发生胰岛素抵抗，肝脏糖异生增强。本文将对脂解与肝脏胰岛素抵抗的关系做进一步阐释。

1.脂肪组织脂解

机体将脂肪组织中的甘油三酯水解成甘油和游离脂肪酸的过程称之为脂解，在调节脂解过程中一个关键的路径就是cAMP/PKA路径，当胞内的cAMP含量升高时，它可以激活cAMP依赖的蛋白激酶A（PKA)，而激素敏感脂酶（HSL)和围脂滴蛋白可以被PKA磷酸化，进而催化TAG和DAG生成甘油和游离脂肪酸[1]。

HSL作为脂解过程中的一个关键酶，它的调控结构域上有很多磷酸化位点，其中最主要的是丝氨酸（ser）563和丝氨酸565位点，在受到脂肪分解的刺激时，ser563可以被PKA磷酸化来发挥脂解作用，而ser565在基础状态下被磷酸化，磷酸化的ser565可以抑制563的磷酸化，进而减弱脂解[2]。

围脂滴蛋白是一种疏水的磷蛋白质，在生理状态下，围脂滴蛋白可以抑制脂解，有利于脂滴在脂肪细胞中沉积，当HSL被PKA磷酸化后，由胞浆向脂滴表面异位，围脂滴蛋白就会阻碍HSL的作用，但是PKA可以使围脂滴蛋白磷酸化失去活性，从而使HSL酶活性增强、加速脂解反应[3]。因此cAMP、HSL和围脂滴蛋白在脂解过程中是非常重要调节靶点。

2.异位脂质沉积与DAG/PKCε介导的肝脏胰岛素抵抗

脂肪分解产生的游离脂肪酸和肝脏摄取、骨骼肌和心脏氧化消耗的游离脂肪酸共同使血浆中的游离脂肪酸保持动态平衡，当过度脂解发生时，大量FFAs随血液循环，经门静脉被肝细胞膜上的脂肪酸转运蛋白(FATP)摄取之后，先酯化生成DAG，酰基转移酶2（DGAT2）会催化DAG生成TAG[4]，因此，抑制DGAT2的表达可以抑制肝脏脂质合成，从而可以使胞内的DAG含量升高，蓄积的DAG激活PKCε，使PKCε向胞膜异位，破坏胰岛素信号通路[5]，减弱胰岛素受体底物2(IRS-2)和肌醇磷脂-3-激酶的磷酸化，进而使Akt活性受到抑制，促进叉头蛋白1(FOXO1）入核，FOXO1入核之后，可以上调丙酮酸羧化酶（PC)、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）的表达，使肝脏糖异生增强[6]。

3.结语

脂肪组织脂解发生在胰岛素抵抗的最初试阶段，并且我们可以通过抑制脂肪组织脂解来减弱异位脂质沉积，继而改善肝脏胰岛素抵抗，FFAs/DAG/PKCε这条通路为治疗胰岛素抵抗提供了新思路，为抗糖尿病药物的研发提供了理论依据。

【参考文献】

[1]EganJJ,etal.Mechanismofhormone-stimulatedlipolysisinadipocytes:translocationofhormone-sensitivelipasetothelipidstoragedroplet.ProcNatlAcadSciUSA,1992,89(18):8537-8541.

[2]YeamanSJ,etal.Hormone-sensitivelipase--newrolesforanoldenzyme.BiochemJ.2004,379(Pt1):11-22.

[3]LondosC,etal.Perilipins,ADRP,andotherproteinsthatassociatewithintracellularneutrallipiddropletsinanimalcells.1999,10(1):51-58.

[4]YuXX,etal.AntisenseoligonucleotidereductionofDGAT2expressionimproveshepaticsteatosisandhyperlipidemiainobesemice.Hepatology.2005,362-371.

[5]DriesDR,AsingleresidueintheC1domainsensitizesnovelproteinkinaseCisoformstocellulardiacylglycerolproduction.JBiolChem.2007,282:826-830.

[6]SamuelVT,etal.Mechanismofhepaticinsulinresistanceinnon-alcoholicfattyliverdisease.JBiolChem.2004,279:32345-32353.