抗结核药物的间歇疗法

抗结核药物的间歇疗法

李晋平(黑龙江省传染病防治院150500)

间歇疗法(intermittentregime)20世纪60-70年代，印度和捷克进行了临床试验证明有效，我国80年代后期开始应用该疗法。早在1947年就进行过动物试验，近10多年以来，随着不住院治疗的开展，间歇疗法才得到肯定与推广，间歇疗法效果与每日疗法相同，不良反应更小，是化疗进展的第五个里程碑。

1间歇疗法的理论根据

Dikinson等通过试管内试验，把一定浓度的各种抗结核药物注入含有一定数量结核菌的液体培养基里，经过一定时间(4-24h)后，药物即附着于菌体表面，将药液滤去清洗后，再将结核菌接种于不含药物的新鲜培养基中，定时做活菌计数。结果发现残存的结核菌接触不同抗结核药物后，其生长受到一定程度的抑制，在一定时间内暂时停止生长繁殖，这一段时间称为“延缓生长期”。也就是说，一部分细菌被杀死，另一部分受到抑制而进入延缓生长期。进入延缓生长期的细菌繁殖减慢或完全终止，并对药物不敏感，此时，即使每日给药，亦不见疗效增加。度过这段时间后，细菌又开始生长繁殖，并恢复对药物的敏感性。以后，再次给药又进入延缓生长期，如此多次反复，残存的结核菌，可在免疫功能的协调下全部被消灭。以上所述即为间歇疗法的理论依据，亦为临床采用抗结核药物间歇疗法创造了可能性。

2间歇疗法所用药物

实验证明，除氨硫脲外，常用抗结核药物均有不同程度(2-10天)的延缓生长期，其中以链霉素和利福平最好，经过6h接触后，结核菌分别有8-10天和2-3天的延缓生长期。氨硫脲对结核菌无延缓生长期，不能作为间歇治疗。延缓生长期的最大时限即临床间歇疗法的最大间歇限度(见表1)取决于培养基的pH值。

表1结核菌暂时接触药物后的延缓生长期

药物浓度(mg/L)接触下列时间药物后延缓期(日)

接触6h接触24h

INH106-9

1314TH5010

CS20004-8

EMB2004-5

PZA505-1040

SM58-108-10

RFP0.22-32-3

TB12000

3间歇疗法的药物剂量

药物剂量与接触时间对疗效有一定关系。药物浓度越高，细菌产生延缓生长期所需药物接触时间越短。因此，间歇用药时，宜适当提高药物的浓度，即增加药物剂量，但以不产生不良反应为度。某些药物的毒性与药物累积总量有关，和一次治疗剂量大小关系不大，故可适当提高单一剂量作间歇治疗。即在不增加药物毒性的前提下，可增加一次给药的剂量，提高血液中药物浓度以增加疗效，如INH,RFP,EMB等。某些药物毒性与每一次单位剂量有关，故间歇治疗不能提高剂量，只能按每日给药的常规剂量作间歇治疗，如SM,PAS,1321TH等。应注意大剂量利福平间歇治疗可以产生免疫反应(如流感综合征、急性肾衰)等不良反应多于每日给药者。此外，过于大剂量无特别益处，如INH一般剂量血中药物浓度即可达到MIC的10倍以上。国际防痨和肺病联合会(IUATLD)及世界卫生组织(WHO)推荐的每周2次间歇疗法每次剂量为：INH600-900mg,RFP600mg,PZA2.5-3.0g,F_MB1.2-1.8go我国结核病防治指南(2001年)中提出的剂量为INH500-600rng，RFP600mg，PZA2.0g，DM1.0-1.2g。

4间歇疗法的临床应用

4.1完全间歇治疗一开始即用间歇，即强化期与继续期均间歇，每周给药2-3次。因效果欠佳，只适于病变初期、细菌很少或菌阴病人。

4.2不完全间歇间歇疗法开始前，先用2-3月的连续强化期，再改为间歇治疗，疗效较好。几药联合应用时，一药每周间歇1-2次，另药每日给药，亦属不完全间歇。

4.3间歇疗法注意事项

4.3.1病变较轻、排菌量少或不排菌病人，可不给强化阶段，一开始就用完全间歇直至疗程结束；但对排菌量多、病情较重的病例，在开始治疗阶段，应每日给药强化治疗2-3个月，待大多数结核菌被杀灭后，再行间歇治疗较妥。

4.3.2间歇治疗以每周2次或3次给药疗效明显高于每周1次给药。每周1次给药疗效低，主要是受异烟肼乙酰化的影响，因此，间歇时间以每周2-3次给药为宜。

4.3.3以往常用的每日口服异烟肼合并链霉素每周2次注射，现认为不合理，因结核菌可先对异烟肼耐药，后对链霉素耐药，故不宜采用，除非加用另一药，3药合用则可消除此缺点。

4.3.4间歇疗法不适合于结核性脑膜炎、急性粟粒型肺结核等重症结核病。