双氯芬酸钠的市场浅析及合成研究进展

双氯芬酸钠的市场浅析及合成研究进展

王静妮

王静妮（广西中医药大学广西南宁530022）

【摘要】本文主要分析介绍了第三代非甾体抗炎药双氯芬酸钠的性质、药理作用及其副作用，目前市场的使用率及其合成路线，特别提出了其衍生物的合成、构效关系的研究还存在着较大的研究空间。

【关键词】双氯芬酸钠性质合成应用

【中图分类号】R9【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）32-0166-02

双氯芬酸钠是一种自上市三十年以来一直受到欢迎的非甾体抗炎药，本文主要综述介绍了双氯芬酸钠的性质、药理作用及其副作用，目前市场的使用率及其合成路线，针对目前社会研究机构对双氯芬酸钠的研究，特别提出了对其待研究领域的看法。

1双氯芬酸钠性质及药理作用

双氯芬酸钠（DiclofenacSodium）是第三代强效的非甾体抗炎药，化学名为2-[(2,6-二氯苯基)氨基]-苯乙酸钠（2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino]benzeneaceticacidsodiumsalt），又称双氯灭痛，为白色结晶性粉末，无臭，易溶于丙酮，溶于甲、乙醇，微溶于水，有吸湿性。其结构式如下：

双经药理研究表明双氯芬酸钠具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿的作用[1]，广泛应用于各种慢性风湿性关节炎、类风湿性关节炎、红斑狼疮、变形脊椎症、神经痛、感冒症候群、咽炎、痛经、手术以及拔牙后的镇痛、消炎[1]等。双氯芬酸于1974年在日本上市，使其成为弥补抗炎药缺陷的先行者。其后的30余年里，双氯芬酸钠(扶他林)一直以其卓越的抗炎止痛效果和良好的安全性、耐受性而被广泛应用于临床[3]。

2双氯芬酸钠市场浅析

目前，在我国市场上有多种品牌的双氯芬酸产品，如北京诺华制药的“扶他林”、中国药科大学制药有限公司的“英太青”、海南普利制药的“诺福丁”、加拿大奥贝泰克制药的“奥贝”、天津赫素制药的“迪克乐尔”，等等。其中，外资、合资品牌产品占据了大部分市场份额。特别是北京诺华制药的“扶他林”缓释制剂，长期以来市场销售额稳居该产品第一，可谓一枝独秀。据统计资料显示，“扶他林”在我国主要城市重点医院同类品种中已占据约23％的市场份额[2]。如今，全世界共有百余家企业生产双氯芬酸，全球市场年需求量达2000多吨。

1984年，我国的广州医药工业研究所以邻氯苯为起始原料，经氯化、氢化、水解、缩合等多步反应成功制得双氯芬酸。1986年，广州明兴制药厂率先生产双氯芬酸并将产品投放市场。现在，我国有十几家企业生产双氯芬酸原料药。近年来，我国双氯芬酸产量不断增长，1999年为250吨，2000年达310吨，2001年达420吨。目前，我国双氯芬酸年产量为大于600吨，年生产能力超过1000吨[2]。

在非甾体类抗炎药中，双氯芬酸和布洛芬是主要的品种，始终占据着该类药物市场50％～60％的份额。而双氯芬酸十余年来更是一直雄踞非甾体类抗炎药市场第一的位置。双氯芬酸1998年市场占有率为27.4％，2001年为29.7％，目前为30％左右[2]。

3合成工艺路线

自从双氯芬酸于1964年由萨尔曼等人合成以来，为了提高产率和减少生产成本，国内外学者进行了大量的研究，改进了其合成方法。目前国内外文献报道的合成方法多达几十种，但归结起来共有五大类，包括邻卤苯甲酸法、邻卤苯乙酸法、芳醛或芳酮法、吲哚酮法及其他方法[3]。

①邻卤苯甲酸法

本方法是国内药厂最早用于生产的工艺路线，其特点是原料易得，操作及后处理比较简便，设备要求不苛刻。但反应步骤冗长，总收率较低(15％左右)。特别是缩合反应中，为了防止Ullmann副反应，用大量过量的2,6-二氯苯胺(2,6-二氯苯胺：邻氯苯甲酸钾=2.5：1)，不但成本明显增高，而且该步收率也偏低(<50％)。

②邻卤苯乙酸法

邻氯苯乙酸方法是适用于工业生产的工艺路线。我国的一些药厂采用这条路线，总收率超过30％。本法关键是缔合收率仍然不够高，尚需寻找高效催化剂与改进反应条件，若收率能提高，利润更为理想

③芳醛或芳酮法

芳醛与芳酮方法收率较高，步骤不长，但反应条件苛刻，有的要用氢化钠，反应时间长，不适合于工业生产。

④吲哚酮法

吲哚酮法收率均在50%以上，反应条件不苛刻，操作亦简便，原料易得，是比较理想的路线之一。

⑤其他方法

上述路线需取代的环已缩酮与2,6-二氯苯胺缩合，原料较贵，收率不高，较少被采用。

4待研究领域

尽管双氯芬酸类产品具有良好的发展前景，但是服用双氯芬酸也存在着一些不良反应：双氯芬酸的胃肠道反应比较常见,用药后可出现胃肠道功能紊乱、恶心、呕吐及胃痛等症状。另外，应用双氯芬酸后个别可有皮疹、水肿、头痛、眩晕、黄疸及出血倾向。因而肝、肾功能不全和有溃疡病史者慎用双氯芬酸，孕妇和哺乳期妇女也不宜应用双氯芬酸[4]。为减少其副作用，国外在其结构改进方面进行了大量研究如：将双氯芬酸制成了一些无机盐及有机盐类，但由于无机盐水溶性很小，不适宜作成液体形式的药物，而有机盐类有致癌成分，所以均不理想[5]。因此针对以上问题，国内外针对双氯芬酸这一先导化合物作了大量工作，研制出了双氯芬酸胆碱、双氯芬酸赖氨酸盐、双氯芬酸甲酯等相关产品，以降低其不良反应。

但是根据文献表明，目前人们对双氯芬酸钠的研究往往集中在其用法、适应症及剂型方面，对其衍生物及构效关系的研究尚未深入，我们可以通过对双氯芬酸钠衍生物的合成，进而研究其构效关系，同时寻找简单可行的合成路线，提高合成药物的产率，为进一步提高药物的解热镇痛作用、降低毒副作用、延长作用的时间，为研创高效、低毒、长效的非甾体解热镇痛抗炎药奠定基础。

参考文献

[1]刘雁，李志军.非甾体抗炎药物的药理及临床应用进展[J].中国医院药学杂志,2000,20（12）：748-750.

[2]张伦.双氯芬酸市场浅析[J].中国药房,2004,15（7）：395.

[3]朱世琴,朱为宏，田忆凯.2,6—二氯二苯胺的合成工艺评述[J].江苏化工,28（11）：19-21

[4]李亚巍.双氯芬酸钾及其衍生物的合成及抗炎镇痛活性研究[D].中国优秀硕士学位论文全文数据库,2008(04).

[5]刘春红.双氯芬酸胆碱分析方法研究[J].中国优秀硕士学位论文全文数据库,2004(03).