2型多发性内分泌腺瘤2A型研究进展

2型多发性内分泌腺瘤2A型研究进展

谭龙涛滕晓飞刘健张英哲杨振林

(滨州医学院附属医院；山东滨州256600)

摘要：多发性内分泌腺瘤2型是国内的一种内分泌系统疾病，在国内报道尚少，发病率低，但是一旦发生往往恶性程度较高。国外相关研究较多，国内医师对于此种疾病的鉴别及相关治疗认识尚未完全清晰，本文根据相关研究进展对多发性内分泌腺瘤进行了综述，对疾病相关的诊断、治疗等进行了阐述，提高临床工作者对于其认识。

关键词：2型多发性内分泌腺瘤MEN2A甲状腺髓样癌

1968年Steiner等人首次发现了嗜铬细胞瘤（PHEO）。Pollock和Williams对甲状腺髓样癌、甲状旁腺腺瘤及嗜铬细胞瘤进行了综合性的描述。最终于1975年，Chongdeng将多发性内分泌腺瘤进行了分型，区分了MEN2A和MEN2B。MEN2是常染色体显性遗传的主要疾病，是家族性遗传的内分泌疾病，患病率为1-10/10万。主要的分型包括MEN2A、MEN2B、家族性甲状腺髓样癌（FMTC）等,其中MEN2A占到了75%-80%。MEN2A是一个或者多个内分泌腺体同时或者先后发生的、主要表现为功能亢进的一种疾病[1]，又可以称为Sipple综合征。此种疾病临床表现较为多样化，病程进展缓慢[2]。

MEN2A的临床症状表现

1.甲状腺髓样癌,这是最常见的病变，超过90%的MENA2A患者有此表现，主要是患者的降钙素指标发生变化，因此在临床中可以通过监测降钙素的变化来了解疾病。2.嗜铬细胞瘤的症状通常较为典型，多发生于双侧肾上腺髓质，在影像学检查中，CT检查具有较高的特异性，当然，因为患者一般是首先出现甲状腺髓样癌，所以注意排除肾上腺嗜铬细胞瘤的可能。3.甲状腺功能亢进。所占的比例为95%、50%及30%。在平时的彩超检查中如果发现MTC/PHEO,甲状腺旁腺增生等表现其中之一，并且在家族中有此种疾病的病史，就要高度考虑罹患此病的风险。发病的主要机制是染色体基因的突变，主要是10号人类常染色体的RET基因的突变。男女在发表率上基本相同，患者的年龄较为年轻。

MEN2A的临床诊断

MEN2A的诊断主要根据临床表现及辅助检查结果和患者的家族史来确定。依据国际诊疗指南，出现以下情况考虑MEN2A:1.患者家族中出现MTC、PCC、HPT的患者；2.患者家族中出现同时有MTC、PCC的患者；3.家族中出现MTC和HPT同时存在的情况[3]。MEN2A患者的主要特点是多有嗜铬细胞瘤的表现，多发生于双侧肾上腺，临床表现又相对变化较大，高血压的发生多是阵发性，可发生危象。严重时可出现视网膜病变及视乳头水肿。同时可能出现心衰的表现[4]。

MEN2A的基因诊断

在此疾病的诊断中，基因诊断是主要的诊断手段之一。多发性内分泌腺瘤2A具有较高的家族发病特点。MEN2A主要是RET基因突变引起的。RET基因是位于10号常染色体的基因，是酪氨酸激酶基因，长度为60kb，编码氨基酸的酪氨酸激酶受体超家族的蛋白[5]。酪氨酸激酶受体是跨膜受体，分为胞内区、胞外区以及跨膜区。RET基因可以分为两种压型，分子量分别为15000和17000。首先，RET基因和多发性内分泌腺瘤的发病关联的原理在于这种基因在胚胎发育时期的神经嵴细胞的生长和分化中起到重要的作用。MEN2A主要是患者的RET基因发生突变[6]。RET基因突变主要是基因的错义突变。细胞内的信号转导主要和这种错义突变引起的，半胱氨酸二聚体结构以及酪氨酸激酶催化位点是最常发生突变的位置。信号转导通路的功能得到加强，原癌基因因为RET基因的突变发生转化。在复杂的基因通路转导中，RET基因的突变主要发生在下游的信号通路，引起氨基酸残基磷酸化。主要机制包括两方面：1.激活丝裂原活化MAPK(蛋白激酶)途径；2.激活P13K(磷脂酰肌醇3激酶)途径。使得氨基酸残基磷酸化，下游信号通路激活，启动一系列的级联反应，导致肿瘤的形成。

MEN2A彩超诊断

MEN2A患者主要的就诊主诉是发现颈前肿物,发作性高血压则是老年患者就诊时的主要情况，因为患者早期已经发生甲状腺髓样癌的表现，直到出现高血压等肾上腺的病变才会就诊。甲状腺CT检查在国外一些医疗机构被作为是常规检查，然而最早的筛查策略是彩超检查，甲状腺髓样癌的彩超表现主要需要和甲状腺乳头状癌相互鉴别：甲状腺髓样癌的钙化更为细小及疏松，甲状腺髓样癌的钙化可见砂粒体。

MEN2A的临床治疗

目前关于多发性内分泌腺瘤2A还没有明确的治疗方案，具有在治疗方案上面的不统一性。主要的治疗方法是手术治疗。对于同时存在甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤的患者，应该优先切除和处理嗜铬细胞瘤。因为甲状腺髓样癌对于放疗治疗的敏感性较低，所以手术治疗成为主要的治疗方案。手术方式的选择主要是甲状腺全切，是否行甲状腺淋巴结清扫及清扫的范围主要根据患者的检查结果决定。鉴于甲状腺癌髓样癌的恶性程度，早期诊断和治疗很有必要。高危罹患此种疾病的患者应该行基因检测，基因检测多在5岁前进行。对于发现RET基因突变的患者，可以行预防性甲状腺手术。

参考文献：

1.董吉，丁炎，吴鹏西，多发性内分泌腺瘤ⅡA型的超声声像图分析.1678-1679

2.QariF.RETcodon618mutationsinSaudifamilieswithmultipleendocrineneoplasiaType2Aandfamilialmedullarythyroidcarcino-ma［J］．AnnSaudiMed，2013，33(2):155－158

3.周瑜琳，宁光.多发性内分泌腺瘤2A型.中国实用内科杂志.1005-2194(2006)22-1831-02.

4.EvansDB,LeeJE,MerrellRC,etc.Adrenalmedullarydiseaseinmultipleendocrineneoplasiatype2.EndocrinologyandMetabolismCliniosofnorthAmerica1994;23(1):167-85.

5.GschwindA,FischerOM,UllrichA.Thediscoveryofreceptortyrosinekinases;targetsforcancertherapy.NatureRev(J).cancer,2004,4:361-370

6.Frank-RaueK,RondotS,SchulzeERaueF.ChangeinthespectrumofRETmutationsdiagnosedbetween1994and2006.ClinLab2007；53；273-282.