TS方案联合紫杉醇腹腔灌注化疗对胃癌合并腹膜转移的疗效观察

TS方案联合紫杉醇腹腔灌注化疗对胃癌合并腹膜转移的疗效观察

杨晓琳殷先利罗英李蓉蓉周慧俊江少锋

湖南省肿瘤医院消化泌尿内科湖南长沙410013

摘要：目的：观察紫杉醇+替吉奥（TS）方案静脉化疗联合紫杉醇腹腔灌注化疗对胃癌合并腹膜转移的临床疗效和安全性。方法：选取2012年9月至2014年9月期间我院收治的91例胃癌合并腹膜转移患者，将患者随机化分为两组，研究组46例，采用替吉奥+紫杉醇静脉化疗联合紫杉醇腹腔灌注化疗，对照组45例，使用替吉奥+紫杉醇全身化疗。结果：研究组客观有效率为58%（27/46），高于对照组35%（16/45），（P＜0.05）差异有统计学意义；研究组中位PFS11个月，对照组为6.5个月，PFS差异有统计学意义（P＜0.05）；研究组2年总生存率为80%（37/46），对照组64%（29/45），两组有统计学差异（P＜0.05）；两组不良反应率无统计学差异。结论：替吉奥+紫杉醇静脉化疗联合紫杉醇腹腔灌注化疗相对单纯静脉化疗对胃癌腹膜转移患者能进一步提高疾病控制率，延长PFS，改善患者生存率，且并不增加毒性。

关键词：紫杉醇；替吉奥；腹腔灌注；化疗；胃癌；腹膜转移

胃癌是一种恶性程度高，侵袭性强的肿瘤，在全世界范围内其发病率排名第五，肿瘤相关性死亡排名第三，而东亚的发病率明显高于世界平均水平[1]。我国胃癌病例众多，但早期胃癌仅占10%～25%，远低于日本、韩国50%～70%的水平。在初诊胃癌患者中，大约14%伴有腹膜转移，而在晚期胃癌患者中腹膜转移比例高达39%~43%[2]。胃癌腹膜转移可导致肠梗阻、大量恶性腹水、恶病质，是胃癌患者死亡的主要原因之一。目前胃癌伴腹膜转移尚缺乏疗效显著的国际公认的标准治疗方案，静脉化疗仍是国内外指南中的推荐方案，腹腔灌注化疗也是可以选用的手段之一。能否进一步提高局部控制，如何采取积极、合理的治疗策略进一步改善胃癌患者生存率是目前临床急需解决的问题。紫杉醇、替吉奥都是晚期胃癌有效的治疗单药，紫杉醇腹腔灌注化疗近年来也越来越被重视。本文旨在探索替吉奥+紫杉醇（TS方案）静脉化疗联合紫杉醇腹腔灌注化疗对胃癌合并腹膜转移患者的临床疗效及安全性。

1资料和方法

1.1患者临床特征

2012年9月~2014年9月在我院诊治的胃癌合并腹膜转移患者91例（其中男50例，女41例，年龄23-69岁，中位年龄58岁），所有入组患者符合胃癌诊断标准，均通过胃镜活检确诊为胃腺癌，行全身CT检查确定存在腹膜转移；年龄不超过70岁；PS评分≤2分，HB≥90g/L，肝肾功能无异常；无其他化疗禁忌症，无活动性出血及肠梗阻；无脑转移；所有患者进行数字化随机分组，分为研究组（替吉奥+紫杉醇联合腹腔灌注化疗；46例）和对照组（紫杉醇联合替吉奥；45例），所有患者均知情同意并签署书面同意书。两组患者基线资料无统计学差异，详见表1。

1.2方法

对照组采用紫杉醇联合替吉奥全身治疗，紫杉醇135-175mg/M2，静滴，每三周一次，替吉奥50mg，口服，每天两次，连续服药14天，休息7天。每三周为一个疗程。共6个周期。

研究组采用替吉奥和紫杉醇静脉化疗联合腹腔灌注化疗。在B超引导下进行腹腔穿刺留置导管，有腹腔积液患者先实施引流，随后再经导管灌入化疗药物（10mg地塞米松+60mg紫杉醇+250ml生理盐水），完成后，封闭导管，嘱患者仰卧位、左侧卧位、右侧卧位、俯卧位各15分钟，重复上述体位两次。每周腹腔给药两次，每灌注4次（2周）休息一周，保持与全身化疗同步。静脉化疗方案同对照组。

6周期治疗结束后病情稳定者改用替吉奥单药口服进行维持治疗，病情进展者改用其他化疗方案治疗。

1.3观察指标

治疗期间每周检查一次血常规，肝肾功能，每2个月复查一次全身CT及腹部B超比较病灶变化评估疗效，治疗结束后每3个月门诊随访一次，定期复查CT及B超。比较研究组和对照组患者的ORR（客观缓解率）、PFS（无进展生存期）、OS（总生存期）、不良反应发生率。

1.4评估标准

采用RECIST1.1标准评估临床疗效完全缓解（CＲ）：肿瘤完全消失，持续4周以上，无新发病灶；部分缓解（PＲ）：肿瘤缩小50%以上，维持4周以上，无新发病灶；稳定（SD）：肿瘤缩小50%以下或增大未超过25%；进展（PD）：肿瘤增大25%以上或出现新发病灶。

1.5统计学处理

全部数据使用SPSS18.0统计软件处理，计数资料采用X2检验，计量资料采用t检验，Kaplan-Merier法计算生存率，P值＜0.05提示差异有统计学意义。

2结果

研究组客观有效率ORR为58%（27/46），高于对照组35%（16/45），两组差异有统计学意义（P＜0.05）；研究组中位PFS11个月，明显长于对照组6.5个月，两组PFS差异有统计学意义（P＜0.05）；研究组2年生存率为80%（37/46），对照组64%（29/45），两组P值有统计学差异（P＜0.05）；两组最常见的不良反应为白细胞下降和乏力，但两组不良反应率无统计学差异。具体结果见表2，表3

3讨论

胃癌一旦出现腹膜转移则失去根治手术机会，且意味着预后极差，通常中位生存期在6个月左右。进展期胃癌中约有40%～60%的患者术后首发且唯一复发灶是腹膜转移；腹膜转移是导致约20%～40%胃癌患者死亡的直接原因；年青患者尤其女性、浆膜受侵、Borrmann's4型胃癌、低分化腺癌或印戒细胞癌、淋巴结广泛转移等胃癌都具有腹膜转移的明显倾向[3]。由于机体内存在“血浆－腹膜屏障”（peritoneal-plasmabarrier），静脉化疗时，分子量较大的化疗药物难以透过该屏障作用于腹膜转移灶，从而导致单纯使用全身化疗对胃癌腹膜转移疗效不佳。较之传统的化疗药物顺铂、氟尿嘧啶、卡培他滨，临床试验表明紫杉醇（paclitaxel，PTX）、多西他赛（docetaxel）与替吉奥胶囊（S-1）联合应用，在胃癌腹膜转化治疗中表现出了较好的临床效果[4]。其可能的原因是：这些药物通过全身用药，进入腹腔的浓度相对较高。有研究表明，S-1在肿瘤中的药物浓度是5-Fu的4倍，而在腹腔中更高达5.5倍[5]，Yamagata等［6］证实癌性腹水中转移灶及癌旁纤维结缔组织富含二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidinedehydro-genase，DPD），与5-氟尿嘧啶相比，含有DPD酶抑制剂吉美嘧啶的替吉奥在腹腔中具有更高的药物浓度，故而S-1针对胃癌腹膜转移患者可能更有效。而紫杉醇在静脉用药后可有效渗透入腹腔并在腹腔中维持高达72h[7-8]，故对于腹膜转移紫杉醇类可能会有较好疗效。对于身体状态良好的患者，应用紫杉醇和S-1联合方案的耐受性和有效性已有Ⅱ期临床试验验证[9]。来自中国的随机对照临床试验表明紫杉醇和S-1联合方案疗效优于S-1单药方案[10]。

药代动力学研究证实经腹腔内给药，其药物浓度及其有效维持时间明显优于全身性给药，腹腔内化疗不但对腹膜转移灶甚至对胃原发癌灶、转移淋巴结及微小转移灶等均可产生直接的抑制效应，并且药物经门脉吸收也可预防肝脏等转移。同样是“血浆－腹膜屏障”作用，腹腔内药物吸收入血过程缓慢，不会增加全身性毒副反应。用于腹腔内灌注化疗的药物应在腹腔内清除率较低，分子量较大，可水溶性，易溶解，易离子化，AUC比值较高。以往腹腔灌注化疗常用的药物包括顺铂、氟尿嘧啶等。近年来，紫杉类药物由于其分子量较大，不易被血管吸收，在腹腔滞留时间较长的特点被逐渐用于腹腔灌注化疗，药代动力学显示紫杉醇在腹腔液AUC与血浆AUC的比值为1000，表明它能保持腹腔内与血浆较大的药物浓度梯度差，吸收入血缓慢。本实验也发现，在全身用药的基础上，加上紫衫醇腹腔灌注，并没有明显增加患者的全身血液学毒性及消化道反应，提示药物进入全身血液循环较少。因此，在TS方案全身化疗的基础上再加上紫衫醇腹腔灌注可能成为胃癌腹膜转移患者的有效方案。Kitayama等［11］在PHOEXIXII期研究中发现，对胃癌腹膜转移患者行新辅助化疗，采用TS方案联合紫杉醇腹腔灌注，能有效地延长腹膜转移伴癌性腹水等晚期胃癌的生存期，其中有22例（65%）获得R0切除，该组中位生存时间为26.4个月。本实验研究组患者PFS及2年生存率优于对照组，提示增加腹腔灌注化疗有利于控制腹膜转移，从而延长患者生存期，减少腹水形成，改善患者生存质量。本实验也观察到两组的不良反应接近，研究组发生腹痛的患者例数少于对照组，虽然没有统计学差异，但这提示可能与腹腔转移更好的控制有关。

总而言之，对于胃癌合并腹膜转移患者除了常规的全身化疗，也可以考虑联合紫杉醇腹腔灌注化疗，毒副作用可控，患者能耐受，操作简便。但由于样本量较小，观察期不够长，对于长期OS能否获益有待进一步观察。

参考文献：

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