胸腔注射顺铂联合白介素-2对照顺铂单药治疗恶性胸腔积液的Meta分析

胸腔注射顺铂联合白介素-2对照顺铂单药治疗恶性胸腔积液的Meta分析

孙永红郭翠华杨建荃秦娟

孙永红郭翠华杨建荃秦娟

【摘要】目的评价胸腔注射顺铂联合白介素-2对比顺铂单药治疗恶性胸腔积液的有效性和安全性。方法计算机检索TheCochraneLibrary、Pubmed、Embase、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、维普中文科技期全文数据库和万方数据库,对符合纳入标准的随机对照试验进行方法学质量评价，采用RevMan5.3进行Meta分析。结果共纳入14个研究827名患者，结果显示，顺铂联合白介素-2治疗恶性胸腔积液在完全缓解率[OR=3.22，95%CI（2.40，4.34），P＜0.00001]、发热发生率[OR=6.58，95%CI（2.78，15.58），P＜0.0001]高于顺铂单药，胸痛、骨髓抑制、胃肠道反应方面，两组的差异无统计学意义（P＞0.05）。结论现有证据表明，顺铂联合白介素-2治疗恶性胸腔积液疗效、优于顺铂单药，除发热外，其他不良反应无差别，但受纳入研究的数量及质量的影响，上述结论尚需更多高质量的临床试验来进一步证实。

【关键词】顺铂；白介素-2；恶性胸腔积液；Meta分析

CisplatincombinedwithInterleukin-2v.s.CisplatinMonotherapyforTreatmentofMalignantPleuralEffusion:aMeta-analysis.SUNYong–hong，GUOCui-hua，YANGJian-quan，QINJuan.SecondClinicalMedicalColege?NorthSichuanMedicalColege,NanChongCentralHospital,anchong637000,Sichuan,China

【Abstract】ObjectiveToevaluatetheeffectivenessandsafetyofcisplatincombinedwithinterleukin-2comparewithcisplatinmonotherapyfortreatmentofmalignantpleuraleffusion.MethodsSevendatabasesweresearched,includingTheCochraneLibrary,Pubmed,Embase,CBM,CNKI,VIP,WanfangDatabaseandthemethodologicalqualityassessmentofRCTsincludedwasconductedaccordingtothemethodsofCochranecollaboration．Themeta-analyseswereperformedbyusingtheRevman5.3software.Result14researchescontaining827patientswerefinallyincluded.Resultsshowedthattheoverallresponserateandfeveroccurrencerateofcisplatincombinedwithinterleukin-2weresignificantlyhigherthanthatofcisplatinmonotherapy（OR=3.22，95%CI：2.40-4.34，P＜0.00001andOR=6.58，95%CI：2.78-15.58，P＜0.0001,respectively),whiletherewerenosignificantdifferencesintheoccurrenceofpectoralgia,myelosuppressionandgastrointestinalreactionbetweenthetwogroups.ConclusionCisplatincombinedwithinterleukin-2ismoreeffectivethancisplatinmonotherapyfortreatmentofmalignantpleuraleffusion,meanwhiletherewerenosignificantlydifferentsideeffectsbetweenthetwogroups,exceptforthemorecommonfeveroccurrencerateinthecombinedgroup.Forthequalityofincludedstudy,theconclusionneedsmorehigh-qualityclinicalresearchestosupport.

【Keywords】cisplatin;interleukin-2;malignantpleuraleffusion;metaanalysis

恶性胸腔积液(malignantpleuraleffusion,MPE)是肿瘤晚期的常见并发症之一。多发生于胸膜转移或为胸膜原发性肿瘤，其中以肺腺癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤多见[1]，生长迅速，临床症状常难以有效的控制，未经治疗者多于6个月内死亡[2]。胸腔内灌注是常见治疗方法之一。胸腔灌注药物主要为顺铂、博来霉素等，在可以直接杀伤肿瘤细胞的同时，还可以刺激胸膜间皮细胞增殖，纤维化而使胸膜肥厚、粘连，防止胸水的形成[3]。近年来生物制剂白细胞介素-2广泛用于临床，它不但参与免疫调节、提高患者对肿瘤细胞的反应能力，还具有抗肿瘤作用[4]。目前有关白细胞介素-2联合顺铂用于治疗恶性胸腔积液的研究已有不少报道，但尚缺乏相关循证医学证据。本研究中拟采Cochrane系统评价方法就胸腔注射顺铂联合白介素-2对比顺铂单药治疗恶性胸腔积液的有效性和安全性进行价，期望为临床提供有价值的参考。

资料与方法

1．文献纳入及排除标准标准

1.1研究类型纳入已发表的随机对照试验，语种为中文和英文，无论是否采用盲法均纳入。

1.2研究对象①经细胞学或（和）病理证实恶性胸腔积液患者；②试验组和对照组之间的差别仅试验干预药物的不同；③未同时采用全身化疗、介入或放射治疗；④同一临床试验发表的多篇文献作一项处理；⑤由多组病例构成的临床试验，只选择所需的两组。

1.3干预措施：治疗组采用胸腔注顺铂联合白介素-2，对照组采用胸腔注射顺铂单药治疗；胸腔注射给药前均应先对患者进行胸水引流，排尽积液后再给药；除干预措施不同外，组其他治疗措施均应相同。

1.4结局指标：主要结局指标为胸水完全缓解率；次要结局指标为药物不良反应率(包括发热、胸痛、骨髓抑制、消化道应)[3]。

1.5排除标准：①非随机研究；②经验总结；③理论探讨；④综述；⑤研究对象不符合纳入标准；⑥干预措施不符合纳入标准。

2．检索策略

计算机检TheCochraneLibrary(2015年第11期)，Pubmed、Embase、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期全文数据库（VIP）及万方数据库，检索时限均为从建库至2015年11月。使用GoogleScholar等搜索互联网上的相关文献，同时手工检索会议论文和已发布的资料。如遇资料不全，通过邮件等方式联系原作者获得。

采用主题词、关键词检索。中文检索词包括顺铂、DDP、白细胞介素-2、白介素-2、IL-2、IL2、白细胞介素-Ⅱ、白介素-Ⅱ、恶性胸腔积液、恶性胸水；英文检索词包括cisplatin、DDP、interleukin2、IL-2、malignantpleuraleffusion。以VIP为例，其具体检索策略见框1。

#1顺铂ORDDP

#2白细胞介素-2OR白介素-2ORIL-2ORIL2OR白细胞介素-ⅡOR白介素-Ⅱ

#3恶性胸腔积液OR恶性胸水

#4#1AND#2AND#3

框1VIP检索策略

3．数据提取与资料提取由2名研究者（杨健筌和郭文）按照纳入和排除

标准独立筛选文献、数据提取同时交互核对。如有分歧，则通过第三方（李光明）解决。数据提取的主要内容：第一作者、发表日期、文献来源、文献题名等一般资料；研究对象分组方法、干预措施及结局指标。

4．纳入研究的方法学质量评价纳入研究的方法学质量评价采用Cochrane系统评价手册5.1.0版[6]进行，评价项目包括随机化、分配隐藏、研究者和受试者设盲、结果测量人员设盲、不完整资料说明、选择性报道结果、其他偏倚。

5．统计方法采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3版软件完成。离散型变量采用相对险度(relativerisk,RR)和95％可信区间(confidenceinterval,CI)表示效应量的大小。采用卡方检验分析合并研究之间是否存在统计学异质性，检验水准定α=0.1[7]。当P>0.10且I2<50％时，各研究之间同质性较好，采用固定效应模型分析；当P<0.10且，I2>50％时，各研究之间异质性较大，分析异质性来源，如临床异质性或方法学异质性等，去除后异质性仍然存在，则采用随机效应模型分析。潜在的发表偏倚采用“漏斗图”分析。

结果：

1．文献检索结果

根据确定的检索策略进行文献检索，共检出文献166篇，排除研究对象不符合、干预措施不符、排除综述、非随机对照试验等，最终筛选出可能符合制定的纳入标准的文章14篇。文献筛选流程及结果见图1。

图1文献筛选及流程

2．纳入研究的基本特征及方法学文献质量评价

纳入研究的基本特征见表1，方法学文献质量评价见表2。

图2顺铂联合白介素-2对比顺铂单药治疗恶性胸腔积液的完全缓解率

3.2发热率12个研究[8-16、18、19、21]共计679名患者报道了发热的发生率。各研究间有统计学异质性（P=0.001，I2=64%）,采用随机效应模型分析，结果显示，两组在完全缓解率方面差异具有统计学意义[OR=6.58，95%CI（2.78，15.58），P＜0.0001]（图3）。

3.3胸痛发生率10个研究[8-10、12-15、17-191]共计587名患者报道了胸痛的发生率。各研究间无统计学异质性（P=0.04，I2=49%）,采用固定效应模型分析，结果显示，两组在完全缓解率方面差异无统计学意义[OR=1.36，95%CI（1.91，2.03），P＝0.14]（图3）。

3.4骨髓抑制发生率6个研究[8、10、14、16、18、20]共计348名患者报道了骨髓抑制的发生率。各研究间无统计学异质性（P=0.79，I2=0%）,采用固定效应模型分析，结果显示，两组在完全缓解率方面差异无统计学意义[OR=0.91，95%CI（0.54，1.53），P＝0.73]（图3）。

3.5消化道反应发生率11个研究[8-10、12-16、18、20、21]共计637名患者报道了消化道反应的发生率。各研究间无统计学异质性（P=0.50，I2=0%）,采用固定效应模型分析，结果显示，两组在完全缓解率方面差异无统计学意义[OR=0.82，95%CI（0.58，1.16），P＝0.27]（图3）。

讨论

对于肿瘤患者，出现恶性胸腔积液往往提示病变已有局部转移或（和）远处转移，研究示[22]，小细胞肺癌和淋巴瘤经系统化疗可以有效的控制恶性胸腔积液，而其他肿瘤并发胸腔积液则对全身化疗效果差。临床上，采用中心静脉导管引流胸水后局部灌注药物的方法，由于操作简便，快速改善呼吸困难等症状，被广泛采用。目前临床上使用局部灌注的药物有化疗药物、生物免疫制剂、中成药等。顺铂作为治疗实体肿瘤的一线药物，具有抗瘤谱广、作用强等特点，也常用于治疗恶性胸腔积液。顺铂胸腔内灌注不但可以直接杀伤肿瘤细胞，还可以导致化学系胸膜炎，使胸膜发生粘连来减少胸腔渗出。国内研究报道，顺铂単药胸腔灌注治疗恶性胸腔积液的有效率为50%-60%[23]。顺铂胸腔注射的推荐剂量[24]是每次40-80mg，间隔7-10天。在纳入本研究的文献中，顺铂的实用剂量从40mg到100mg不等,肿瘤的类型包括肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌等，不同剂量、不同肿瘤的肿瘤对顺铂的反应是否有差异，需更多的临床结果进一步证实。白细胞介素-2为生物制剂，由激活的T细胞产生的一种细胞因子，是免疫反应中的关键调节物，通过增强NK细胞、细胞毒T细胞的功能，B淋巴细胞增殖和分泌抗体，发挥抗肿瘤作用[25]。白细胞介素-2常用剂量是[26]100万-200万U，每周1-2次，2-4周为一个疗程，其主要不良反应为发热，这与本研究结果一致（图3）。在纳入本研究的文献中，IL-2的使用量在20000IU到500万U间，IL-2的疗效是否具有剂量依赖性，还需更过的临床数据加以证实。将顺铂联合白介素-2用于治疗恶性胸腔积液，即使顺铂产生杀伤肿瘤细胞，又能同时发挥白细胞介素-2的生物免疫作用，发挥二者的协同作用提高治疗恶性胸腔积液的疗效，同时除发热外，不良反应无统计学差异。

本文在评价疗效的时候采用RECIST[27]标准，根据标准，肿瘤病灶可分为目标病灶和非目标病灶，在本文中，恶性胸腔积液为非目标病灶。按照标准，非目标病灶不需测量，仅对这些病灶的存在及消失进行记录和评价。故在本文中，对胸腔灌注药物的疗效的评价指标为：完全缓解率，也即胸水完全消失率。

在本研究中，对国内的14个研究进行meta分析，结果显示：与单纯胸腔内灌注顺铂相比，同时不增加胸痛、骨髓抑制、消化道反应不良反应的发生，但白细胞介素-2联合顺铂组的发热发生率高于单纯顺铂组，在纳入的14个研究中，联合组发热均为中低度发热，且经对症处理后，症状均消失。

本研究的局限性：①所纳入的文章质量参差不齐，5篇文献[8、11、12、15、19]仅在文中提及“随机”二字，并未对具体的随机方式作进一步的阐述，6篇文献未提及是否采用随机法，徐成[14]采用抽签法随机分组，黄晓霞[16]、宋卓[14]采用随机排列法分组，可能存在选择偏移；②纳入的14篇文献未提及是否对研究人员、受试者及结果测量人员设盲，可能存在实施偏倚风险；③由于国外的文献不符合文献的纳入条件，故缺乏国外的研究数据，有可能会影响本研究结果的适用人群；④纳入研究的药物剂量、疗程、原发肿瘤类型都不全相同，这些可能会影meta分析结果的可靠性。

综上所述，顺铂联合白介素-2胸腔注射在胸水完全缓解率优于顺铂单药，不良反应除发热发生率高于顺铂单药外，胸痛、骨髓抑制、消化道反应的不良反应发生率与顺铂单药无明显差别。鉴于本Meta分析纳入的文献质量参差不齐，需谨慎对待本研究结果，希望将来有更多经科学设计、严谨实施大样本的随机对照试验，为临床用药提供可靠的依据。

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