中医治疗心肌梗死促进血管新生研究进展

中医治疗心肌梗死促 进 血管新生研究进展

刘铭扬 1 ，王颖 2 通讯作者 ， 罗兰 2 ，孟江北 3

辽宁中医药大学，辽宁，沈阳 110847

摘要：目前心肌梗死 是危害人类健康的重大疾病， 也是当前国内外致死率最高的疾病之一，对人体有极高的、不可逆的损害。有相关研究表明：增进新的血管生成，促进血管网的循环效率，加强对心肌的供血量，减少梗死面积已经成为了一种有效的治疗方法。近年来中医治疗心肌梗死促进血管新生的研究不断增加，研究成果显著，现对古今文献整理，综述如下。 关键词：中医疗法；血管新生；心肌梗死；研究进展；针刺治疗；中药治疗；基础研究；临床研究；研究方法 Research progress on promoting angiogenesis in the treatment of myocardial infarction with traditional Chinese medicine Liu Mingyang 1 ， Wang Ying 2Corresponding Author ， Luo Lan 2 ， Meng Jiangbei³

（Liaoning University of Tradional Chinese Medicine,Liaoning,Shenyang 110847）

Abstract: At present, myocardial infarction is a major disease that endangers human health and is also one of the main causes of death in the world. It has a high mortality and disability rate. It has become an effective treatment method to promote angiogenesis, establish collateral circulation, restore myocardial blood supply and reduce the infarct area.In recent years, the research on the promotion of angiogenesis in the treatment of myocardial infarction with traditional Chinese medicine has been increasing, and the research results have been remarkable.

Key words: TCM therapy;Angiogenesis;Myocardial infarction;The research progress；Acupuncture treatment;Chinese medicine treatment;Basic research;Clinical research；The research methods

基金项目：省实验（20180530079）

作者简介：刘铭扬（1994-），男，辽宁朝阳人，硕士研究生，研究方向：针灸机理的研究

通讯作者：王颖（1964-），男，辽宁沈阳人，硕士研究生导师，硕士，研究方向：针灸机理的研究。E-mail：wangrying@126.com。

1心肌梗死与血管新生

当动脉内膜因脂质的沉着与纤维增生，出现钙盐的沉积，最终导致了动脉内膜和中层的改变；或是伴随有血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死；纤维斑块深层组织因营养不良而发生的坏死、崩解，甚至有出血、相关组织或部分不断抽搐等情况，都是心肌梗死的重要原因。如果只有部分血管出现堵塞不通，以及有部分坏死，患者并未死亡，说明那一部分发生了纤维化的病症^[1，2]。如果管腔的收缩达到了百分之50到75%，心肌所承担的负荷变得格外关键。当人体进行运动而呼吸加快，或者其他因素导致心跳加快、情绪亢奋时，由于无法提供更多的氧气，就会出现供氧量不足的情况。这一发病原理也是出现疼痛的常见原因。冠状动脉粥样硬化造成的冠脉狭窄或闭塞是引发心肌缺血甚至发生心肌梗死最主要、最常见原因。

医学上定义的血管新生通常有两种形式：一种是血管的生成，另一种是血管的形成。两者有着本质上的区别。前者是指源于已存在的毛细血管和毛细血管后微静脉的新的毛细血管性血管的生长，是肿瘤发生、生长和转移的必经过程，也是其重要的生物学标志之一。过程包括许多复杂的步骤：基底膜被蛋白溶解,细胞外基质的蛋白水解、内皮细胞迁移和增殖、细胞外基质的产生，血管管腔的形成以及最后新生血管吻合成网^[3]。整个由各种生长因子和抑制因子的平衡控制，高度有序，最初内皮细胞被生长因子刺激增殖，然后血管壁被破坏并在分支点形成新的血管。

冠状动脉出现粥样硬化，会导致血管变窄，血流不畅，从而造成人体心脏供血不足，这样的情况下极易发生心肌梗死。主要的救治方法就是尽快恢复正常供血，使那些因供血不足而引起功能减少，甚至全部丧失的细胞，得到最快的恢复。因此尽可能的控制受损范围是治疗的关键。因为一旦出现坏死的心脏组织，想要很快的从缺血状态中调整过来是非常困难的，不能满足缺血组织自身的需求。怎样更高效的令相关促进血管恢复的生成因子发挥更大的功用，以及如何使其提高在血液流通中的能力是治疗的关键^[4]。同时治疗心肌梗死最有效的方法就是恢复其血液灌注，使心肌组织氧气和营养供应得以满足，恢复缺血区血液供应。促进血管新生已经成为缺血性心脏病治疗的研究热点。

2 中医对于心肌梗死及血管新生的认识

心肌梗死中医称为“胸痹”、“心痛”、“胸痹心痛”或“真心痛”等。而发病的主要原因是因为心脉痹阻，心失所养。《灵枢·厥论》中阐述了心痛的严重，并造成死亡者为“真心痛”。汉代的名医张仲景在其著作中提出了“胸痹”一词：“胸痹之病，喘息咳唾，胸背痛，短气，寸口脉沉而迟，关上小紧数。”^[5]《金匮要略》也较详细阐述了胸痹的一些证型以及相应的治法方药。在明代王肯堂所著的《证治准绳》还进一步提出疼痛在心、在胸、在胃等不同位置时的差异。清代诸多医家皆主张以活血化瘀行气治疗方法法治疗胸痹心痛。

中医学说中认为，人体血液流动的管道都定义为络脉，其中最为细小的是是孙络，布输气血，濡养全身，布满身体的各个器官、皮肤上。和当代医学领域中定义的微细血管以及微细循环理论大致相同^[6]。血管新生在中医中属于“祛瘀生新”范畴。著名中医书作《黄帝内经·素问》在离合真邪论篇中岐伯提出：应该及时刺出盛血，以恢复正气，因为病邪刚刚侵入，流动未有定处，推之则前进，引之则留止，迎其气而泻之，以出其毒血，血出之后，病就立即会好。《神农本草经》强调了“推陈致新”的概念，主要意思是当人体吃了不良食物就要排异，那么我们只要顺应人体给我们的提示，帮助其更快的清空胃肠，胃肠自然也就恢复了。这也就是所谓的破留饮、宿食，荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷，调中化食，安和五脏。《金匮要略》记录了活血破瘀，通经消癥的著名药方：大黄蛰虫丸。书中认为若其人内有瘀血时，症见腹部肿块、肌肤甲错等，而血瘀不去，就会使病留连，从而建立了要必拔其病根，而外证乃退的治疗理念。《血证论》：“此血在身,不能加于好血,而反阻新血之化机,故凡血者必先以祛瘀为要,故旧血不去,新血断然不生^[7]。《古今名医方论》：“有形之血不能自生，生于无形之气故也。”^[8]皆完善了“瘀血不去则新血不生”的理论。

3 中医治疗心肌梗死对于促进血管新生的实验研究

3.1中药疗法的实验研究

3.1.1中药复方

中医早在汉代就有运用中药复方治疗心肌梗死的记载，但以张仲景的“宣痹通阳，扶正祛邪”治疗原则为主，同时创立了瓜蒌薤白三方。明清时期，王清任所著《医林改错》中记载的五个逐瘀汤，明确了运用“活血化瘀”治法治疗心肌梗死，为现代医家提供了宝贵的理论基础。到现代，众多学者发现运用中药复方治疗心肌梗死时可促进其周围血管新生，例如郑丽莉^[9]通过观察芎归六君子汤对心肌梗死大学微血管新生和基质金属蛋白酶、组织金属蛋白酶抑制剂和基因表达（Gene expression）的影响，芎归六君子汤可以通过升高基质金属蛋白酶（MMP）、基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）的表达，提升MI大鼠心肌微血管生成速度，缩减MI面积，使心脏功能更为完善。张秋雁^[10]等运用在《医林改错》原方剂量比例不变的基础上制备出的超微血府逐瘀汤作用于急性心肌缺血大鼠，检测后发现超微血府逐瘀汤可减少其心肌梗死面积，同时增加肿瘤微血管密度（MVD）及缺血心肌内皮细胞数目，能显著促进大鼠缺血心肌血管新生。王嫔^[11]等人对当归补血汤能使年老体弱的MI大鼠冠状动脉侧枝血管再生的机制进行了一系列分析，发现当归补血汤能使衰老的MI大鼠冠状动脉侧枝血管再生的速度明显增加，因为当归补血汤中组间VEGF蛋白表达相对强度、心肌Ⅷ因子血管密度、MVD及血清VEGF、NO、NOS均比模型组水平高。

3.1.2中药单味药

通过不断的研究发现，在中药里，能够治疗心血管疾病、促进血管再生的药物大部分是散淤活血类，如植物药中丹参、三七、红花等，有研究^[12]发现运用丹参提取物丹参酚酸B发现，丹参酚酸B可以调节控制PKD-1-HIF-1α-VEGF这一通道来提高大鼠MI后受损害心肌组织（Cardiac collagen）的血管生成的速度。阿得力·艾山^[13]造心肌梗死大鼠模型，运用三七总皂苷治疗发现，三七总皂苷可调节血管内皮生长因子（VEGF）表达，缩小心肌梗死（MI）面积，促进血管再生。但现代药理研究中发现，有很多其他不属于活血类的中药也可通过促进血管新生来治疗心肌梗死，例如彭程飞^[14]等通过人参的主要成分人参皂苷Rg1处理急性心肌梗死模型大鼠，同时检测内皮细胞标志物之一的CD31发现，人参皂苷（GS）Rg1对AMI后的大鼠的心肌血管再生有显著的促进作用。王子末

^[15]等人以血管再生为基础研究鹿茸对MI大鼠受损害心肌的保护效应，发现鹿茸可通过调节VEGF和bFGF的表达，使大鼠MVD得以增加，生成小动脉，能使血管再生速度增加，能够修复受损害心肌，进一步使心脏功能恢复、增强。

3.1.3中药制剂

中药制剂是现在科学技术发展所诞生出的新型产物，其中包括中成药、中药注射液等，有的是根据中医古方中的药物进行加工提取所制成，也有的是根据某一类或某一个具有特殊治疗效果的药物加工提取制成，中药制剂也可以通过促进血管新生从而治疗心肌梗死。殷英^[16]等运用大鼠左前降支冠状动脉结扎法造成大鼠急性心肌梗死模型，通过丹红注射液静脉给药7日后处死，发现丹红注射剂可使大鼠体内的微血管密度（MVD）显著增加，MI面积明显缩小。张雪娟^[17]等先在术前使用不同剂量的养心氏片灌胃4周，后制备急性心梗（AMI）模型结扎大鼠左冠状动脉前降支，术后继续灌胃4周后处死，通过对比各组检测结果发现，养心氏片能显著推进缺血区心血管再生和VEGF蛋白表达，并且效果与使用剂量呈现正相关。使用芪参益气滴丸来对MI后大鼠进行刺激，观察血管生成，孙国锋^[18]等发现芪参益气滴丸组的大鼠心肌梗死面积较其他组明显减少，新生血管数明显增多。杨清华^[19]等研究发现，养心通脉方能促进心肌梗死后大鼠缺血心肌局部血管新生，对缺血心肌具有保护作用。

3.2针刺疗法

针刺疗法早在《灵枢》中就有记载，古籍中对于针刺对于心肌梗死治疗方法记载较多，例如《针灸大成》中：“手厥阴之络，名曰内关。实则心痛，泻之；虚则头强，补之。”《圣济总录》里也有记载：心痛时牵连着背部十分疼痛，且不能顺畅呼吸，治疗的时候刺足少阴经穴位，若还是疼痛，就刺手少阳经穴位；心痛时心中郁结，一按就疼，则刺入巨阙穴。但其对于心肌梗死促进血管新生的影响鲜有记载。随着科学技术的不断发展，有越来越多学者对此进行了研究。肖延龄^[20]等通过针刺内关穴对心肌梗塞模型大鼠发现，针刺内关可以促成VEGFmRNA和心肌缺血区VEGF的表达、合成，这也许是推动血管生成的其中一种方法。用针刺内关和心俞穴来对MI大鼠的模型进行治疗，徐文博^[21]等人发现针刺内关和心俞穴可上调外周血血管内皮生长因子（VEGF），且其表达量比单纯针刺内关穴或单纯心俞穴要高，最终促进心肌血管再生，改善缺血心肌供氧，减少心肌凋亡。

3.3穴位埋针

从蛋白水平和基因的角度研究了从“内关”穴入针对缺血受损微小型猪蛋白表达以及（VEGF）mRNA的影响，杨硕^[22]等对检验结果进行仔细比对，内关穴入针可使心肌毛细血管密度（CD）增加，推动构建侧枝循环，受损缺血心肌得以恢复正常，使缺血心肌能增大血流，但这些可能需要调节VEGFmRNA和蛋白的表达。

4中医治疗心肌梗死对于促进血管新生的临床研究

4.1中药疗法

麝香保心丸对AMI病患心肌功能的影响，在朱新庆^[23]仔细研究后发觉，基于溶栓治疗再加入麝香保心丸，这样治疗的观察组病患，他们明显比对照组只进行常规治疗的病患的血管再生指标要高，其特异性可能与麝香保心丸能够促进血管再生有关。通心络胶囊在治疗冠状动脉慢性完全闭塞（CTO）病变时病患体内血瘀症状和血管生成指标的变动，是沙坤投入大量精力一直在观察的，一直以来的观察发现这一药物可使CTO病变患者体内血瘀症状得到改善，还可使血管再生的速度得以提升，对改善临床预后有积极作用^[24]。金光军^[25]等在常规西医治疗基础上，对清代王清任的血府逐瘀汤基础上进行加味辅助治疗急性心肌梗死PCI术后患者126例后发现，术后服用加减化裁的血府逐瘀汤的患者发生冠状动脉在狭窄率降低，且VEGF、bFGF、TGF-β1均升高，提示血府逐瘀汤加味可以在一定程度上促进血管新生，降低再狭窄率，并且增强患者心功能。

5总结与展望

目前治疗心肌梗死的思路之一就是促进血管新生，建立侧支循环，实现代偿功能，从而改善心肌梗死的心痛、胸闷等症状。用中医来进行对心肌梗死的治疗有着悠久的历史，自汉代的张仲景以“阳微阴弦”作为发病机制，以“宣痹通阳，扶正祛邪”为主要治法，再到后世医家不断发展，提出的“瘀血”为主要病机，以“活血祛瘀”为主要治法。到现代随着科学技术的发展，众多学者在血管新生、炎症反应等方面深入研究，通过中医的干预治疗手段，已取得较好的效果。

目前中医治疗心肌梗死促进血管新生的基础研究已经逐渐成为心血管疾病领域热点，并且已经取得一定的研究成果。本方面的基础研究较多，主要集中在某一中药，某一中药的主要提取物或其主要组成成分，现阶段对于成方或其他中医治法的基础研究相对较少，且本方面的临床研究较为薄弱，但我始终坚信随着现代科学的日新月异，实验方式持续性地转变更进以及人类思维的不断进步，中医治疗心肌梗死促进血管新生的研究将得到更进一步的发展。

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