婴幼儿血管瘤的诊治进展

婴幼儿血管瘤的诊治进展

肖静，杨洋，岑龙，李鹏，乐盛麟，李刚龙

广东省妇幼保健院 ;511440

一、血管瘤与脉管畸形

血管瘤是儿童时期常见的疾病，分类标准由原始的形态学分类到现在的生物学特性分类已历经数百年的历史。血管瘤表现为血管内皮细胞异常增殖的生物学特性，传统分类中草莓状血管瘤和部分海绵状血管瘤属于此类；脉管畸形则具有正常的内皮细胞，属于脉管结构发育异常，表现为脉管的异常扩张、增多、迂曲及互通。2016年中华医学会整形外科分会血管瘤和脉管畸形学组撰写《血管瘤和脉管畸形诊断和治疗指南(2016版)》[1]，并于2019年更新发布《血管瘤和脉管畸形诊断和治疗指南(2019版)》[2]，为中国血管瘤的分类提供诊治参考标准。

二、婴儿血管瘤的特点及临床表现

血管瘤是真性肿瘤，婴儿血管瘤及快速消退型先天性血管瘤是可以自发消退的肿瘤，婴儿毛细血管瘤是临床上常见的一种良性肿瘤，发病率大约4-5%，其中仅10%-15%需要治疗。常于出生后1-2周出现，前12个月为增生期，通常称为婴儿型血管瘤(infantile hemangioma，IH)，好发于头面部，亦可见于身体的任何部位。常常认为的高危因素包括早产儿、女性患儿(高2.3-2.9倍)、低出生体重患儿及多胎儿，此外，婴幼儿血管瘤家族史、宫内并发症如子痫、胎盘异常亦是重要的危险因素。

婴幼儿血管瘤表现为特征性的生长模式，历经潜伏期、增殖期、消退期、消退完全期。刚出生的新生儿表现为局部血管收缩的苍白区或毛细血管扩张的红斑，经过1-3周的潜伏期，血管瘤组织开始增殖，浅表的婴儿血管瘤位于真皮层，典型的表现为隆起的红斑、结节或斑块；深层的婴儿血管瘤位于脂肪层，表现为浅蓝色的肿块，边界模糊。婴儿血管瘤的自然病程类似与所有足月和早产新生儿，非线性生长，通常开始3月迅速生长，特别是生后5-8周，80%的病例在生后3个月停止生长，部分婴儿血管瘤及深层血管瘤可持续生长至生后9-12个月，少部分病例持续至24个月。通常会观察到一段相对稳定的时期，随后历经几个月或数年逐渐消退。增殖期及消退期可以重叠，并且血管瘤表面部分可见苍白退化而深层病变继续生长。至4岁时90%的婴儿血管瘤完全退化，而深部病变可能退化缓慢并持续至7-8岁。如无任何处理，70%的病例可出现后遗症，如局部毛细血管扩张、局部脂肪组织堆积、皮肤弹性组织破坏所致皮肤松弛等等。并发症的程度和范围取决于血管瘤的位置和大小，以及婴儿的年龄。局部出现溃疡的病变通常遗留瘢痕。

婴儿血管瘤是血管发生和血管生成调控异常导致，但是导致婴儿血管瘤的病因仍有争议。目前尚无一种假说能够诠释婴儿血管瘤的特点。目前最可能的设想是基于低氧应激作为触发信号，包括过渡表达血管生成因子如通过HIFα信号通路生成VEGF。为应对VEGF的过度表达，自然存在于或被招募至胎儿皮肤的干细胞(表达CD133)增殖并分化为未成熟的内皮细胞(表达CD31)，同时也分化为周细胞(表达SMA)、树突状细胞(表达因子XIIIa)和具有成脂潜能的间充质细胞。在婴儿血管瘤的增殖阶段，内皮细胞占优势，形成合胞体团块，无确切的血管架构，此后，多层基底膜组成毛细血管样结构，包括内皮细胞和周细胞。

三、婴儿血管瘤目前的治疗

2008年，法国学者Léauté⁃Labrèze等首次报道了β受体阻滞剂口服成功治疗婴儿重症血管瘤，在婴儿血管瘤治疗史上具有里程碑的意义。起效迅速，通常在用药后24小时内即可见瘤体表面皱缩、质地变软；不仅在增殖期抑制IH生长和促进消退，而且在生长结束后也能促进其消退。在特殊部位以及复杂血管瘤的治疗中均可取得满意效果，如溃疡性血管瘤、眼周血管瘤、气道血管瘤及内脏血管瘤等，还在减少IH患儿功能残疾、严重毁形损害甚至挽救生命方面发挥巨大作用。其极高的治愈率、对婴幼儿甚至早产儿可靠的安全性及廉价的治疗费用和节省大量医疗卫生资源的优势，治疗的有效性得到国内外学界的一致认可，但普萘洛尔治疗IH的作用机制目前尚不完全清楚。

此外还包括口服或局部注射类固醇药物、硬化剂、平阳霉素、皮下注射干扰素、激光治疗、手术切除、放射治疗及平阳霉素加协同治疗等。

四、婴儿血管瘤的发病机制

血管瘤的发病是一个复杂的过程，它是从已存在的血管中形成新的血管，涉及内皮细胞、周细胞与平滑肌细胞、细胞外基质以及生成血管的细胞因子等多个因素相互作用。增殖期血管瘤的突出特点是内皮细胞的过度增殖导致血管迅速生长，内皮细胞核大而淡染，细胞基底膜呈多层结构，可见增生的大量新生毛细血管，该时期血管瘤组织的主要成分包括聚集成簇并表达血管内皮细胞标志物的内皮细胞以及无典型官腔样结构的血管条索。在血管管道周围存在大量的间质细胞，结缔组织很少。在自然病程中，血管瘤的增殖期结束后会自发、缓慢的进入消退期，血管瘤的消退表现为血管瘤生长减慢甚至停止、病变中心组织发白，在病理学上，内皮细胞减少，逐渐显现血管管腔样结构，扁平的内皮细胞覆盖血管管腔，随后管腔逐渐增大，甚至可能在管腔中出现红细胞。间质细胞逐渐减少，细胞外基质开始分解，扩大的管腔为多层基底膜所围绕。当其消退完成后，其组织结构则表现为少数散在的由细长的内皮细胞构成的厚壁管腔，且伴有丰富的间质纤维脂肪组织。有时在一个标本上不同的地方显示多个时期的表现，表明在血管瘤的演进中，发生着一系列持续性的变化。

五、RAS系统在肿瘤治疗中的意义

作为广泛使用的RAS抗高血压分子调节剂及其对癌症风险潜在的影响已经被广泛研究报道。一项创新性研究表明，使用ACEI和ARBs可以降低患某些癌症的风险，特别是涉及女性的癌症。已有关于RAS抑制剂应用于肿瘤的meta分析表明，RAS抑制剂的使用能够延长其总生存率、无进展生存期和无病生存期。卡托普利(ACEI)被证实在晚期癌症患者中具有耐受性，并能够降低前列腺癌患者的复发率。而培哚普利作为一种与其他传统治疗相结合的联合疗法，降低了肝细胞癌复发的风险。一些实验已将Ang1-7/MAS轴用于乳腺癌化疗前后、耐受良好的转移性肉瘤和一些晚期的实体肿瘤，结果对一些患者是有益的。

综上所述，血管生成是一个多因素精密调控的过程，与血管瘤的生长和侵袭密切相关，而血管瘤中血管生成的各种通路仍存在很多争论。首先，多条通路可调控同一过程；其次，许多通路可通过反馈机制影响其他通路。针对血管形成的分子机制和生物学特性，深入探讨这些分子和通路在IH发生发展中的机制，以及发展抗血管生成的新疗法，为IH治疗提供新的思路，尚需要进行为更广泛深入的研究。

参考文献

1. 中华医学会整形外科分会血管瘤和脉管畸形学组. 血管瘤和脉管畸形诊断和治疗指南(2016 版)[J]. 组织工程与重建外科杂志, 2016,12 (2):63⁃93,97. doi: 10.3969/j.issn.1673⁃0364.2016.02.001.

2. 中华医学会整形外科分会血管瘤和脉管畸形学组. 血管瘤和脉管畸形的诊断及治疗指南(2019版)[J]. 组织工程与重建外科杂志, 2019,15(5):277⁃317