耳鸣的发生机制与耳鸣评价研究现状

耳鸣的发生机制与耳鸣评价研究现状

王楠，黄晶，彭涛

川北医学院 临床医学系；川北医学院第二临床医学院耳鼻咽喉头颈外科；南充市中心医院耳鼻咽喉头颈外科，四川 南充 637000；

Mechanism of Tinnitus and evaluation of tinnitus

Wang Nan,Huang Jing, Peng Tao

Department of Clinical Medicine; Department of Otorhinolaryngology head and Neck Surgery; Second North Sichuan Medical College; Department of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery; Nanchong Central Hospital; Nanchong, Sichuan 637000;

摘要：耳鸣是耳鼻喉科是耳科疾病的主要症状之一，全身及局部多种因素均可诱发耳鸣，耳鸣也会影响患者的情绪、睡眠、日常认知能力等，严重者会出现抑郁、焦虑、烦躁等心理障碍。耳鸣的病因多样，发病机制也尚无准确定论。目前国内外接受较为普遍的是中枢重塑机制及耳鸣神经-生理学理论。同时耳鸣作为患者的主观性症状，尚无公认的客观检查支持耳鸣的诊断，主要以耳鸣听力学检查方法及主观的评价量表来进行耳鸣的治疗前后的评价。

Summary:Tinnitus is one of the main symptoms of otolaryngology disease. It can be induced by many factors in the whole body and in the local area. Tinnitus also affects the patient’s mood, sleep and daily cognitive ability, serious person can appear depressed, angst, irritability wait for mental obstacle. The Etiology of Tinnitus is various, and the pathogenesis is uncertain. The mechanism of central remodeling and the neurophysiological theory of Tinnitus are widely accepted at home and abroad. At the same time tinnitus as a subjective symptom of patients, there is no recognized objective examination to support the diagnosis of Tinnitus, mainly tinnitus audiological examination methods and subjective evaluation scale to assess tinnitus before and after treatment.

关键词：耳鸣；发病机制；听觉系统；非听觉系统

Keywords: Tinnitus; Pathogenesis; Auditory System; Non-auditory system

耳鸣是指周围环境中无相应声源或电刺激存在的情况下,患者自觉耳内或颅内有声音的一种主观感觉,是耳科疾病的主要症状之一^[1]。耳鸣可持续不断，甚至日益加重，影响患者的情绪、睡眠、日常认知能力等，严重者会出现抑郁、焦虑、烦躁等心理障碍。耳鸣发生的高危因素调查研究显示，多种因素均可诱发耳鸣^[2]，包括：睡眠障碍、噪声、药物，高血压、糖尿病、更年期、精神紧张、焦虑、抑郁以及老龄化等。耳鸣从本质上来说是一种主观现象，临床诊断主要依靠患者的主观描述，尚无公认的客观检查支持耳鸣的诊断，且目前针对耳鸣治疗多围绕缓解或适应症状，但现有疗效远未达到临床医生及患者的期望。

1. 耳鸣的流行病学

据美国耳鼻咽喉头颈外科学会2014年发布的《耳鸣临床应用指南》中预计全世界成人耳鸣发生率约为１０％-１５％左右^[3]。Dawes 等^[4]对英国40 ～ 69 岁人群的调查研究显示耳鸣患病率约为 16. 9% 左右; 2014年韩国学者 Park 等^[5]发现韩国成人耳鸣患病率为 19. 7% 左右。由于中国各地医疗水平参差不齐，且缺乏较大规模的耳鸣流行病学的调查研究，仅有相关研究报道显示约 7. 5% 的患者存在耳鸣^[6]。耳鸣的是耳鼻喉科的常见症状之一，发生率在耳鼻喉科的患者中所占比例较高，其中尤以女性多见。且随着我国现代化进程的发展，人们工作、生活的压力日益增加，加之环境噪声污染及人口老龄化等因素的影响，耳鸣的发病率呈逐年升高的趋势。

2、耳鸣的发病机制

耳鸣的病因多样，形成机制尚无明确定论,随着研究的深入,学术界提出了很多可能的形成机制和耳鸣模型。目前普遍认为耳鸣来源于外周听觉系统损害后听觉中枢内兴奋－抑制之间的平衡被打破，听觉中枢产生可塑性变化，因而耳鸣也被认为是一种“中枢重塑性疾病”^[7]。另一种被国内外广泛接受的理论是 Jastreboff ^[8]等提出的耳鸣神经生理学模式，大脑边缘系统及植物神经系统亦参与了耳鸣的产生和严重程度调节，该模式可以解释耳鸣伴随的神经、精神问题，耳鸣引起的焦虑、抑郁、烦躁等心理问题及睡眠障碍、听觉过敏、压力过大等不适症状。

2.1听觉中枢重塑机制

有研究发现耳鸣的产生与听觉中枢神经系统损伤后的调节失衡有关。中枢听觉神经系统对听觉信号有兴奋-抑制两种作用，而外周听觉系统信号减少会导致中枢神经系统兴奋和抑制的平衡打破，使中枢皮层的抑制功能下降，进而引起中枢神经系统的初级听觉皮层过度兴奋及神经同步化，继发初级听觉皮层的空间频率排列紊乱，受损部位周围频率神经元电反应增强，这一过程即称为“听觉中枢重塑”^[9]。

耳蜗内外毛细胞的胞质和基底侧膜上分布有大量带状突触，是声音信号在内毛细胞－螺旋神经元转换为电信号的关键位点。耳蜗接收声音刺激后，毛细胞通过带状突触将声音信号传递给听觉神经，带状突触的独特结构使不同强度及频率的声音刺激产生不同程度的去极化，从而使声刺激信号的差异化在兴奋性传导过程中得到维持^[10]。Liu和Liberman等发现，带状突触是耳蜗毛细胞在噪声暴露、耳毒性药物和衰老等因素造成的损害过程中最容易受到损伤的亚细胞结构 ^[11,12]，其损伤主要表现为数量减少，进而导致突触间隙递质释放水平下降，向听觉中枢系统传入信号的减少。

功能性磁共振成像（Functional magneticreso-nance imaging fMRI）常被用于研究耳鸣相关的大脑活动^[13]，结果提示耳鸣并不是直接由耳蜗活动改变诱发的，而是来自于听觉神经通路中更高级的结构。研究认为听觉传导通路传入信号的改变引起的听觉中枢的可塑性变化是耳鸣产生的原因。正常情况下，听觉神经纤维之间的活动是同步化的，神经纤维的自发放电并不被感受为声音。耳蜗、听神经等外周听觉系统损伤后，外周听觉信号传入减少，导致听觉系统神经电活动活跃、耳蜗核梭形细胞的自发放电率增强，同时听觉系统的中枢抑制减少，这样自发放电就可被感觉到响度过大，进而被感知为耳鸣^[14]。听皮层是可塑性最强的大脑皮层之一，听觉功能可塑性在听皮层达到顶峰^[15]。研究证明高剂量水杨酸钠可引起听皮层和杏仁核区中arg3.1和c-fos蛋白的表达增加，提示水杨酸钠诱导的耳鸣可能是听皮层可塑性改变引起的^[16]。Sun等^[17]给灰鼠注射足以导致耳鸣的大剂量水杨酸盐后，耳蜗的声诱发反应幅值明显降低，而听皮层局部电位显著升高，提示耳蜗损伤后中枢听觉系统自身的电活动增加。这些研究结果表明在耳鸣的持续发展过程中听皮层出现可塑性变化。

外周听觉系统损伤后异常的神经活动激发听觉中枢，导致听觉中枢神经元发生可塑性变化，神经元兴奋性增强，自发及同步放电活动增加，最终逐渐引起听觉皮层区域突触超微结构的改变并出现功能重组，这种可塑性变化称为耳鸣的中枢化机制^[7]。

2.2边缘系统对耳鸣的影响

Jastreboff等^[8]提出的耳鸣神经-生理学模式指出耳鸣与认知、情绪以及行为等因素密切相关，耳鸣发生的根本原因是听觉传导通路及一些非听觉系统( 尤其是边缘系统) 不同层面之间的相互作用，大脑边缘系统（Limbicsystem）和植物神经系统等听觉神经系统之外的结构也参与了耳鸣的发生、发展过程^[18]。

大脑边缘系统包括海马结构、海马旁回、扣带回、齿状回、杏仁核和乳头体等，这些部位与内脏活动、情绪调节、听觉、视觉和痛觉等感觉密切相关，参与了紧张、焦虑、抑郁等消极情绪的产生^[19]。听觉通路的异常神经元活动信号被初级皮层检测出来，通过初级加工后此信号被皮质中枢进一步加强，传送至高级听皮质被感知，并记录为耳鸣。随后对情绪有管控作用的大脑边缘系统与植物神经系统被激活，使皮层下中枢对耳鸣信号更敏感，并建立起耳鸣与负面情绪之间的条件反射，长期慢性耳鸣使该条件反射反复强化，引起相应的耳鸣响度与厌烦程度，最终导致耳鸣与不良情绪之间的恶性循环。而这些消极情绪又反过来再次诱发及加重耳鸣严重程度，形成耳鸣与负面情绪的不良循环^[19]。

Rauschecker ^[20]提出了耳鸣“门控”系统理论，认为耳鸣信号来源于外周听力损伤后诱导的听觉中枢通路重塑，但是可通过非听觉脑区的反馈连接来调谐该信号，从而阻止耳鸣信号到达听觉皮层进入意识，将此机制命名耳鸣清除系统。该系统主要以vmPFC（ventromedial prefrontal cortex）及伏隔核（nucleus accubens，NAc）为主，其主要作用是对所有感觉信息（包括耳鸣信息）进行评价，对有价值的信息可激活多个脑功能区进行奖赏，对负面信息进行淡化或消除，耳鸣症状的出现可能是由于该系统受到破坏，其功能的减弱所致。相关影像学证据显示，慢性耳鸣患者ｖｍＰＦＣ－ＮＡｃ区域灰质显像减低，提示功能下降，而且减低的程度和耳鸣引起的焦虑抑郁等负面情绪不相关，直接和耳鸣的响度相关

^[21]，证实了其可能是最重要的耳鸣清除系统。

3. 耳鸣的评价

耳鸣是患者的一种主观症状，并非为明确的疾病，目前尚没有客观的评价指标。当前主要以耳鸣听力学检查方法及主观的评价量表来进行耳鸣的评价。常规耳鸣听力学评价包括音调匹配(Pitch—matching)、响度匹配 (Loudness—Matching)、最小掩蔽级测试(minimum masking level，MML)及残余抑制试验(ResidualIn— hibition，RI)^[3]。

耳鸣听力学检查的缺陷在于其主要依照患者的主观感觉进行，单纯反映患者的耳鸣心理声学特征，但耳鸣患者通常伴随心理和情绪障碍的影响，因此可以结合评价耳鸣评价量表来进行综合评估。耳鸣评价量表包括对耳鸣本身影响的严重程度评估及对耳鸣相关因素(如情绪、睡眠)的影响评估。直接评估量表常用于耳鸣严重程度的评估如耳鸣问题问卷 (Tinnitus Pmblems Questionnaire，TPQ)及耳鸣量表。2014年美国耳鸣临床实践指南^[3]推荐的主要有耳鸣问卷(Tinnitus Questionnaire，TtQ)、耳鸣障碍问卷 (Tinnitus Handicap Questionnaire，THQ)、耳鸣反应问卷(Tinnitus Reaction Questionnaire，TRQ)、耳鸣障碍量表(Tinnitus Handic印Inventory，THI)和耳鸣功能指数(Tinnitus FunctionaLl Index，TFI)。评价耳鸣相关因素严重程度的检查表主要评估患者情绪及睡眠。目前临床上常用的情绪评估量表有抑郁自评量表(Self—rating Depression scale，SDS)、焦虑自评量表表(Self-rating Anxiety Scale，SAS)及医院焦虑抑郁量表(Hospital Anxiety Depression Acale，HADS)。常用的睡眠评估量表有阿森斯睡眠自测量表(Athens Insomnia Scale，AIS)及匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburghsleep Quality Index，PsQI)。

4、未来展望

耳鸣作为耳鼻喉科常见症状之一，目前仍然是令人烦恼的难题，困扰了很多患者及临床医生，严重影响患者的身心健康，给患者带来极大的负面影响。过去的20年来有关学者进行了大量理论及模型研究，但关于耳鸣的病理生理过程仍然有许多疑问尚未得到解答，治疗方法也烦杂且无章可循。对于耳鸣的临床研究，同样因为缺乏客观定性指标而存在很大困难，只能依靠耳鸣的心理声学检查和量表评价提供辅助作用。

且随着我国现代社会工业化进步与经济基础的提升，噪音污染、工作生活压力等不利因素随之提升，以耳鸣患者日益增加，但因为耳鸣病因病理机制尚不明了，现有的治疗手段与疗效评价标准等均缺乏大宗病例对照研究的循证医学依据，导致不少耳鸣患者以绝症视之，带来严重的经济与心理负担。攻克耳鸣治疗难题刻不容缓，由于中国医疗环境复杂——全人口大样本及特殊人群的耳鸣流行病学调查数据尚未在国内开展，有必要尽快启动相关研究，并在该项流行病学调查技术上进行大宗耳鸣病例队列研究，客观地评估现有主流诊治方案，发展新的诊治方案。

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