婴幼儿血管瘤的发病机制研究现状

婴幼儿血管瘤的发病机制研究现状

杨洋、岑龙、肖静，通讯作者：李鹏

广东省妇幼保健院 511442

血管瘤的发病是一个复杂的过程，它是从已存在的血管中形成新的血管，涉及内皮细胞、周细胞与平滑肌细胞、细胞外基质以及生成血管的细胞因子等多个因素相互作用。增殖期血管瘤的突出特点是内皮细胞的过度增殖导致血管迅速生长，内皮细胞核大而淡染，细胞基底膜呈多层结构，可见增生的大量新生毛细血管，该时期血管瘤组织的主要成分包括聚集成簇并表达血管内皮细胞标志物的内皮细胞以及无典型官腔样结构的血管条索。在血管管道周围存在大量的间质细胞，结缔组织很少。在自然病程中，血管瘤的增殖期结束后会自发、缓慢的进入消退期，血管瘤的消退表现为血管瘤生长减慢甚至停止、病变中心组织发白，在病理学上，内皮细胞减少，逐渐显现血管管腔样结构，扁平的内皮细胞覆盖血管管腔，随后管腔逐渐增大，甚至可能在管腔中出现红细胞。间质细胞逐渐减少，细胞外基质开始分解，扩大的管腔为多层基底膜所围绕。当其消退完成后，其组织结构则表现为少数散在的由细长的内皮细胞构成的厚壁管腔，且伴有丰富的间质纤维脂肪组织。有时在一个标本上不同的地方显示多个时期的表现，表明在血管瘤的演进中，发生着一系列持续性的变化。

作为广泛使用的RAS抗高血压分子调节剂及其对癌症风险潜在的影响已经被广泛研究报道。一项创新性研究表明，使用ACEI和ARBs可以降低患某些癌症的风险，特别是涉及女性的癌症。已有关于RAS抑制剂应用于肿瘤的meta分析表明，RAS抑制剂的使用能够延长其总生存率、无进展生存期和无病生存期[1]。卡托普利(ACEI)被证实在晚期癌症患者中具有耐受性，并能够降低前列腺癌患者的复发率。而培哚普利作为一种与其他传统治疗相结合的联合疗法，降低了肝细胞癌复发的风险。一些实验已将Ang1-7/MAS轴用于乳腺癌化疗前后、耐受良好的转移性肉瘤[2]和一些晚期的实体肿瘤，结果对一些患者是有益的。

β受体阻滞剂通过阻断β肾上腺素能受体来阻止神经递质的结合，就阻止了肾素的分泌及其作用，从而导致血压的降低[3]。非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔已经证实对婴儿血管瘤的治疗效果，并成为其治疗的一线用药，同时，在一些病例报告中显示对血管肉瘤亦有疗效[4]，在7例晚期血管肉瘤患者中与化疗联合治疗诱导反应。另一项研究表明，在转移性血管肉瘤的治疗方案中加入普萘洛尔或另一种非选择性β受体阻断剂卡维地洛，可改善无进展生存期和总生存期[5]。普萘洛尔也被用于接受造血细胞移植的多发性骨髓瘤患者的验证性研究，以及在黑色素瘤患者的前瞻性队列研究中，普萘洛尔的使用与减少复发相关。

3月龄内婴儿血清肾素水平约是成年人的5倍，至3-12月龄逐渐减少至3倍成人水平，1-4岁时约为成人的2倍，8岁时逐渐减少至正常成人水平。从婴儿期至儿童期肾素逐渐减少的模式与IH的程序化生长模式相符。高水平的肾素可将血管紧张素前体转化为血管紧张素I，间接导致IH内高水平的ATII，引起造血内皮细胞异常增殖及积聚的间充质干细胞(MSC)分泌血管内皮生长因子(VEGF)，二者均导致内皮祖细胞(EPC)的增殖和HIF-1α的分泌，随后向内皮细胞系分化。高水平的ATII还会导致TRAIL引导受体、骨保护素(OPG)的过表达，以防止造血内皮、间充质干细胞和内皮祖细胞的凋亡，并进一步增殖和累积这些细胞素和内皮细胞。高水平的ATII也阻止MSC向下游脂肪细胞的最终分化，进一步增加MSC的积累。在IH的消退期，肾素水平下降间接导致ATII的下降，释放积聚的内皮祖细胞及内皮细胞。通过β受体阻滞剂抑制前肾素的产生间接降低ATII水平，或通过ACEi直接降低ATI向ATII的转化，导致IH加速退化。而IH内组织蛋白酶B可将前肾素转化为肾素，组织蛋白酶D将血管紧张素原转换为血管紧张素I，组织蛋白酶G将血管经张素原和血管紧张素I转化为血管紧张素II。

目前普萘洛尔治疗IH可能的机制包括1、早期通过IH周细胞收缩以及抑制一氧化氮合成等，引起病变区域血流动力学改变，使血管瘤颜色变浅，质地变软；2、中期主要通阻断血管形成的信号通路，致血管瘤停止生长，包括eNOS/VEGF通路及mTOR/p70S6K/HIF-1α/VEGF通路、抑制血管瘤表面β₁受体的活化，抑制cAMP的生成，从而使蛋白激酶A生成减少，进而抑制Ras信号通路的活化，导致VEGF、bFGF等促血管生成因子的减少等；3、后期促进β₂受体与抑制型G蛋白(Gi)结合，进而活化FasFas配体和Bcl-2/Bax激活死亡受体通路或线粒体通路诱导IH内皮细胞凋亡和IH干细胞向脂肪细胞分化而引起肿瘤退化等。

综上所述，血管生成是一个多因素精密调控的过程，与血管瘤的生长和侵袭密切相关，而血管瘤中血管生成的各种通路仍存在很多争论。首先，多条通路可调控同一过程；其次，许多通路可通过反馈机制影响其他通路。针对血管形成的分子机制和生物学特性，深入探讨这些分子和通路在IH发生发展中的机制，以及发展抗血管生成的新疗法，为IH治疗提供新的思路，尚需要进行为更广泛深入的研究。

参考文献

1. Sun H, Li T, Zhuang R, Cai W, Zheng, Y. Do renin-angiotensin system inhibitors influence the recurrence, metastasis, and survival in cancer patients?: Evidence from a meta-analysis including 55 studies[J].Medicine,2017,96:e6394. doi: 10.1097/MD.0000000000006394

2. Savage PD, Lovato J, Brosnihan KB, Miller AA, Petty WJ. Phase II trial of angiotensin-(1-7) for the treatment of patients with metastatic Sarcoma[J].Sarcoma.(2016)2016,:4592768. doi:10.1155/2016/4592768

3. Imogen M. Roth, Agadha C. Wickremesekera, Susrutha K. Wickremesekera et al. Therapeutic targeting of cancer stem cells via modulation of the renin-angiotensin system[J].Front. Oncol,2019,9:1-12. doi:10.3389/fonc.2019.00745

4. Wagner MJ, Cranmer LD, Loggers ET, Pollack SM. Propranolol for the treatment of vascular sarcomas[J].J Exp Pharmacol，2018，10:51-58. doi:10.2147/JEP. S146211