制药企业验证实施

制药企业验证实施

李娟

天津生物化学制药有限公司 300308

摘要：

验证是法规要求制药企业需要实施的一系列活动，其目的在于证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果，从而确保产品质量符合规定，保障患者生命安全。本文详细阐述验证的概念、验证范围的确定、验证方式、验证文件要求、基于产品工艺生命周期的验证流程、验证状态维护，供同行参考。

关键词：验证、验证范围、验证生命周期、验证状态维护

1概述

1.1验证的概念

验证是证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。验证是GMP法规的要求，是制药企业质量保证体系的一部分。验证能够确保制药企业有关操作的关键要素得到有效控制，确保产品质量符合规定，保障患者生产安全。

1.2验证的作用

验证是制药工业中非常重要的环节，是更为高级的质量保证的方法，在制药行业的发展历程中，验证随着人类对制药工艺的认知而不断发展和完善，其作用如下：

1)保障药品质量。验证是证明产品工艺能够持续、稳定的生产出符合预定用途与注册标准的重要方式之一。

2)降低质量成本，提高经济效益。新建车间、更换新设备、新产品工艺在正式生产前都需要进行相关验证，以证明设施、设备、工艺符合设计要求，及时发现异常，因此可以避免因故障产生的产品不合格风险。

2验证范围的确定

GMP第一百三十八条规定，企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。

因此，哪些系统或过程需要进行验证，法规并没有明确的规定，需要企业结合自身产品、工艺需求，通过风险评估综合确定。总的原则是，如果一个系统可能影响药品的安全性、有效性、质量可控性，则认为它是关键要求，应该进行验证。ISPE基准指南第5卷《调试与确认》推荐使用系统影响性评估这一方法来确定验证的范围。系统影响性评估根据系统对产品质量的影响分为直接影响系统、间接影响系统和无影响系统，当系统/设备对产品质量有直接影响时（即直接影响系统，如注射用水系统），除了进行GEP和调试外，还需要进行确认；当系统/设备对产品质量为间接影响或无影响时（即间接影响系统或无影响系统，如冷却循环水系统或污水处理系统），只需要进行调试即可。

验证范围一般包括：空调系统、水系统、工艺气体等公共系统确认、仓储温湿度验证、分析方法验证、工艺验证、清洁验证、包装密封性验证、消毒剂效果确认、无菌工艺验证、设备确认、检验仪器确认、计算机化系统验证等等。

3验证方式

3.1前验证

通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检验不足以确保重现性及影响产品质量的生产工艺过程或设备。

前验证的先决条件包括: 因前验证的目的是考察并确认工艺的重现性及可靠性，而不是优选工艺条件，更不是优选处方。因此，前验证前必须有比较充分和完整的产品和工艺的开发资料。

新设备使用前要进行的项目包括：设计确认、安装确认、运行确认、性能确认。

必须进行的前验证项目:空调净化系统、压缩空气系统、工艺用水系统、设备清洗、工艺验证、检验方法等。

3.2同步验证

同步验证的先决条件：有完善的取样计划，生产及工艺条件的监控比较充分；有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性比较好；对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。由于同步验证对产品质量风险很大，在极个别情况下，允许进行同步验证。如因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产。

3.3回顾性验证

先决条件：有至少6批符合要求，有20批以上的数据更好；检验方法经过验证，检验结果可以用数据表示，可以进行统计学分析；批记录符合要求；有关的工艺变量是标准化的，并一直处于控制状态，如原料标准，洁净区级别分析方法，微生物控制等。

回顾性验证对象：已经得到生产许可的产品没有进行前验证的，要对过去的试验检查数据及生产记录进行统计学分析；如在重新许可前，现有的实际生产较少，不能进行统计学的统计和分析时，要使用类似处方的回顾性验证结果代替，待积累的数据十分充足时，再进行回顾性验证。

4验证文件

验证文件包括验证计划、风险评估、方案、报告等。

4.1验证计划

包括“验证总计划”、“年度（或阶段）的验证计划”以及“项目（或分项）验证计划”，是对公司全部、某个年度（阶段）或者某个项目的验证工作的规划和要求。内容一般至少包含以下信息：

1)确认与验证的基本原则；

2)确认与验证活动的组织机构及职责；

3)待确认或验证项目的概述；

4)确认或验证方案、报告的基本要求；

5)总体计划和日程安排；

6)在确认与验证中偏差处理和变更控制的管理；

7)保持持续验证状态的策略，包括必要的再确认和再验证：

8)所引用的文件、文献。

4.2验证方案一般包括以下内容：

验证项目名称、计划验证日期、验证项目的概述、验证目的、验证范围和程度、验证组织及职责、验证过程（验证实施步骤和测试方法等）、合格标准、验证周期、偏差与变更、风险分析、验证结果分析、总结、时间安排和附件（验证过程所需记录、表格）等。

4.3验证报告一般包括以下内容：

验证（确认）方案中规定的中间过程控制及最终测试中获得的结果，包括出现的任何失败的测试或不合格的批次；对所获得相关结果的回顾、评估以及与接受标准的对比；对于验证方案的偏差或验证活动中出现的偏差的评估，以及未完成的改正或预防措施的清单；验证报告的附件清单及/或额外的参考文件（如，实验室报告、报表等）。

5验证风险评估

确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认，验证中依据评估内容选用适宜的风险管理工具进行风险评估。

可选用的风险管理工具：失效模式与影响分析（FMEA）、危害分析和关键控制点（HACCP）、危害操作分析（HAZOP）、初步危害分析（PHA）、系统影响性评估（SIA）、分析仪器分类等ICH、GMP相关规范中介绍的风险管理工具。

6基于产品工艺生命周期的验证流程

工艺性能是制药企业生产的基础，2013年美国PDATR60《工艺验证：一个生命周期方式》发布，为工艺验证提供具体的操作指导。工艺验证涉及整个产品生命周期，分为以下3个阶段：

第一阶段：工艺设计，基于从开发和发达试验阶段所获得的的知识和经验，确定商业化的生产工艺，此阶段一般需要进行产品的小试和中试。

第二阶段：工艺确认，对已经设计好的生产工艺进行确认，证明工艺能够保证进行可重现的商业化生产，此阶段一般需要进行产品首次3批商业规模的工艺验证。

第三阶段：持续工艺确认，在商业化生产周期，采用持续工艺确认的方式，对日常工艺受控状态进行持续的监控和评估，以确认工艺稳定、可靠的生产出质量合格的产品。

7 验证状态维护：

验证不是一次性的行为，在首次验证完成后，验证状态的维护将通过培训、预防性维护保养、校准管理、偏差管理、变更控制等措施来保证，并通过周期性验证状态评估和再验证测试活动来证明。

7.1验证状态评估

对设备/系统/工艺程序进行周期性验证状态评估，通过分析影响验证状态的一系列因素，评估设备/系统/工艺程序是否处于持续受控状态。

7.2周期性再验证

关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。周期性再验证根据风险评估确定验证周期，通过再验证风险评估确定验证程度，结合验证状态评估结果执行再验证测试。

7.3变更性再验证

影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当依据评估进行确认或验证。变更性再验证根据变更范围和变更影响评估确定再验证范围和程度。

参考文献：

[1] 国家食品药品监督管理局, 药品生产质量管理规范（2010年修订）, 2010.

[2] ISPE, Baseine Volume 5: Commissioning and Qualification, 2001.