中药调控MicroRNA抗肿瘤作用的研究进展

中药调控MicroRNA抗肿瘤作用的研究进展

孔令平

广西壮族自治区南溪山医院耳鼻咽喉头颈外科  广西 桂林 541002

摘要 微小RNA（miRNA）是真核类生物中具有调控功能的一类非编码RNA，其长度约为22~24个核苷酸。大量的研究证实，miRNA与恶性肿瘤密切相关，因此研究miRNA对肿瘤发生发展的分子调控机制，不仅有可能为肿瘤的的早期诊断、预后提供标志物，还有可能为临床治疗提供候选靶分子和新策略[1]。中草药及其提取物的使用历史悠久，具有作用广泛、安全性高、毒副作用小及患者易于接受的特点，近年来采用中药调控miRNA的差异表达来抑制恶性肿瘤的发生发展已成为研究热点。

关键词：miRNA；中药；肿瘤

近年来的研究发现，中药作用肿瘤细胞后可通过改变细胞内miRNA的表达水平，进一步通过miRNA在转录后水平负调控其下游靶基因的表达来发挥抗癌作用[5]。因中药成分复杂，可同时具备多靶点调控作用，本文就中药调控miRNA发挥抗癌作用的研究作一综述。

1 miRNA作用机制

   成熟miRNA进入RISC复合体后，可通过碱基互补配对原则与下游靶基因mRNA的3’UTR结合，抑制靶基因翻译或直接降解靶基因，从而实现转录后水平的负调节作用[6]。

2 miRNA与恶性肿瘤

   目前的研究表明，miRNA广泛作用于肿瘤细胞的发生、发展、转移和侵袭各过程中，miRNA的异常表达既可作为原癌基因又可以是抑癌基因。

2.1 miRNA与细胞凋亡

   促进细胞凋亡在大多数肿瘤治疗中占有重要地位，细胞凋亡是指受基因调控的细胞程序性死亡，具体表现为活体内单个细胞或小团细胞的死亡，其死亡细胞的细胞膜和细胞器膜不破裂，不引起死亡细胞的自溶，也不引起急性炎症反应。其调控受多种基因及蛋白共同参与作用。miRNA可通过调节凋亡相关基因、蛋白的表达从而实现对肿瘤细胞凋亡的调控[7]。

2.2 miRNA与细胞增殖

肿瘤细胞与普通细胞的显著区别就是其可表现异常增殖。大量的研究表明，miRNA可以刺激细胞生长，活化增殖信号通路，促进细胞进入S期完成分裂增殖[8,9,10]。Chen等[11]报道，miR-33在胃癌细胞中表达上调后能抑制胃癌细胞的增殖，且miR-33的表达水平与临床分期和淋巴结转移以及预后密切相关。Zhu等[12]报道miR-99a过表达能靶向mTOR通路抑制乳腺癌细胞的增殖，并且乳腺癌患者中miR-99a低表达与不良预后密切相关。

2.3 miRNA调控肿瘤的侵袭与转移

侵袭与转移是恶性肿瘤区别于良性肿瘤的一个重要不同点，恶性肿瘤的侵袭与转移能力与患者的预后密切相关。研究发现[13]miRNA参与调控多种肿瘤的转移与侵袭，包括鼻咽癌、甲状腺癌、肝癌和乳腺癌等。Dong等[14]研究表明miR-137在卵巢癌组织和卵巢癌细胞中均呈低表达，过表达miR-137后发现可明显抑制卵巢癌细的转移和侵袭能力。

3中药调节miRNA表达发挥抗癌作用

中药抗肿瘤历史悠久，使用安全性较高，毒副作用小，已成为抗肿瘤综合治疗的一个重要部分。近年来，随着中药单体纯化技术的不断提高，中药抗肿瘤机制得以阐述，因此更多的中草药得以进入研究者的视野。目前的研究发现，中药可通过调节肿瘤中异常表达的基因而发挥抗肿瘤作用。

3.1 喜树碱

   喜树碱是源于我国特有植物喜树的树皮和枝干中分离出的五环单萜吲哚类生物碱，具有抗肿瘤作用。研究发现通过喜树碱作用促进人宫颈癌Hela细胞凋亡实验中，miR-30a的表达下调。而在恢复miR-30a的表达后发现喜树碱诱导Hela细胞凋亡的作用受到抑制，故认为喜树碱可通过下调miR-30a的表达，从而促进宫颈癌细胞的凋亡[15]。Zhang等[16]研究发现用低剂量喜树碱处理肝癌SP细胞后，SP细胞的增殖和侵袭能力下降，且SP细胞中miR-122水平发生明显改变。另有研究发现[17]对羟基喜树碱耐药的SW1116结肠癌细胞中miR-506呈过表达水平，提示结肠癌对喜树碱耐药可能是通过miR-506过表达引起。

3.2 苦参碱

苦参碱（Matrine）是从豆科属植物苦参的干燥根中分离出来的生物碱。Xiao等研究表明苦参碱可抑制miR-21的表达，进而调控靶基因PTEN实现抑制乳腺癌细胞的增殖，诱导其凋亡。苦参碱在动物水平发挥抗乳头状甲状腺癌的作用与其下调miRNA-182-5p的水平，进而诱导乳头状甲状腺癌细胞的凋亡、抑制瘤体组织Bcl-2和促进Caspase3的表达，最终抑制乳头状甲状腺癌细胞的体内成瘤有关。

3.3 植物雌激素抗肿瘤

   植物雌激素已被欧美等发达国家投入应用，但目前尚无其机制的明确阐述。近年来大量流行病学研究以及实验室分析显示，植物雌激素的应用与肿瘤发病率的降低具有显著联系。雌激素介导的促分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号通路在恶性肿瘤的发生和转移中有着举足轻重的作用。植物雌激素毛蕊异黄酮可通过下调

NF-κB，p65及cyclinD1表达，来抑制骨肉瘤细胞143B的增殖，且与毛蕊异黄酮成浓度依赖性。另有研究表明miR-200a与金雀异黄酮可能通过调控EphA2抑制胃癌细胞生长及侵袭,且二者存在部分协同作用。

4结语

   综上所述，肿瘤的发生发展与miRNA异常表达密切相关。miRNA虽然属于非编码RNA，但其可通过调控下游靶基因的表达进而影响细胞的增殖、转移、侵袭以及凋亡等生物学过程。因此从miRNA入手研究肿瘤发展的相关机制，将为临床治疗恶性肿瘤提供新的思路和方向。中药在我国的使用历史悠久，具有一定的疗效，但由于中药成分复杂，存在多靶点作用的可能。目前对于中药单体的研究发现，中药可以通过改变miRNA的表达继而改变其下游靶基因的水平从而进一步调控细胞的生物学过程。为中药应用于临床肿瘤治疗提供了理论基础和研究依据。

参考文献

[1] 田晓康,钱露茜,杜鸣宇,卢志伟,朱宏明,费倩,张文君,王燕,彭凡禹,叶劲军,何侠,尹丽.miRNA在食管癌放射敏感性中作用机制的研究进展[J/OL].肿瘤学杂志:1-4[2019-05-22].

[2] 吴唐维,宁勇,陈卫群,卢忠心.微RNA参与中药抗肿瘤作用的研究进展[J].重庆医学,2013,42(13):1536-1538.

[3] Ruby JG,Jan CH,Bartel DP.Intronic microRNA precursors that bupass Drosha processing[J].Nature,2007,448(7149):83-86.

[4] Servais FA,Kirchmeyer M,Hamdorf M,et al.Modulation of the IL-6-Signaling Pathway in Liver Cells by miRNAs Targeting gp130, JAK1, and/or STAT3[J].Molecular therapy. Nucleic acids, 2019 ,16() : 419-433.

[5] 赵志国,张力平.miRNA和lncRNA相互作用与恶性肿瘤相关性的研究进展[J].现代肿瘤医学,2018,26(18):2991-2994.

[6] Wu D,Li M,Wang L,et al.microRNA‑145 inhibits cell proliferation, migration and invasion by targeting matrix metallopeptidase-11 in renal cell carcinoma[J].Molecular medicine reports, 2014, 10(1): 393-398.

[7] Zhu Y,Wu G,Yan W,et al.miR-146b-5p regulates cell growth, invasion, and metabolism by targeting PDHB in colorectal cancer[J]. Am J Cancer Res,2017,7(5):1136-1150.

[8] Chen DD,Cheng JT,Chandoo A,et al.microRNA-33a prevents epithelial-mesenchymal transition, invasion and metastasis of gastric cancer cells through the Snail/Slug pathway[J].American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology,2019,():.

[9]  Zhu H,Dai M,Chen X,et al.Integrated analysis of the potential roles of miRNA‑mRNA networks in triple negative breast cancer[J]. Molecular medicine reports,2017,16(2):1139-1146.

[10] Duan Z,Gao Y,Shen J,et al.miR-15b modulates multidrug resistance in human osteosarcoma in vitro and in vivo[J].Mol Oncol, 2017, 11(2): 151-166.

[11] Dong P,Xiong Y,Watari,et al.MiR-137andmiR-34adirectly target Snail and inhibit EMT, invasion and sphere-forming ability of

ovarian cancercells[J].J Exp Clin Cancer Res,2016,35(1):132.

[12] Gao X,Cai Y.miR‑215 promotes epithelial to mesenchymal transition and proliferation by regulating LEFTY2 in endometrial cancer[J].International journal of molecular medicine, 2018, 42(3): 1229-1236.

[13] Zhang Y,Song WJ,Zhang FQ,et al.Differentiation-inducing activity of hydroxycamptothecin on cancer stem-like cells derived from hepatocellular carcinoma[J]. Digestive diseases and sciences, 2011, 56(8):2473-2481.

[14] 李经蕾,胡帅航,周彤,樊柄杰,侯炜.肺腺癌竞争内源性RNA网络的综合分析:基于肿瘤基因组图谱数据库[J].现代肿瘤医学,2020,28(24):4220-4226.DOI:10.3969/j.issn.1672-4992.2020.24.003.

[15] 傅松波.miR--182--5p下调介导苦参碱抑制乳头状甲状腺癌恶性生物学行为的机制研究[D].兰州大学,2020.

[16] An Q,Han C,Zhou Y,et al.Matrineinduces cell cycle arrest and apoptosis with recovery of the expression ofmiR-126in the A549 non-small cell lung cancer cell line[J].Mol Med Rep, 2016, 14(5): 4042-4048.

[17] 吴鹏,桂培根.miR-33/miR-455靶向MMP2/9降低雌激素诱导的大鼠子宫内膜血管通透性[J].湘南学院学报(医学版),2018,20(04):6-11.