高同型半胱氨酸与消化道恶性肿瘤

高同型半胱氨酸与消化道恶性肿瘤

王彤 ,帕合热迪尼·玉素甫,楚永刚,通讯作者：阿合提别克

新疆医科大学第二附属医院普外科 新疆乌鲁木齐市 830017

摘要：高同型半胱氨酸血症是血浆中毒性同型半胱氨酸升高。总同型半胱氨酸≥15μmol/L定义为髙同型胱氨酸血症。以探究高同型半胱氨酸与心血管并发症的关系为始，近年报道Hcy在消化系统疾病中亦起着关键性的作用。这篇综述讨论了高同型半胱氨酸与消化道恶性肿瘤的关系，并得出高同型半胱氨酸与消化道恶性肿瘤有关。

关键词：同型半胱氨酸 消化道恶性肿瘤 叶酸 血栓 硫化氢

Abstract:Hyperhomocysteinemia is the elevation of toxic homocysteine in plasma. Total homocysteine ≥15μmol/L was defined as hyperhomocysteinemia. Beginning with the study of the relationship between hyperhomocysteinemia and cardiovascular complications, it has been reported that Hcy also plays a key role in digestive diseases in recent years. This review discusses the relationship between high homocysteine and gastrointestinal malignancies and concludes that high homocysteine is associated with gastrointestinal malignancies.

Keywords:Homocysteine Gastrointestinal malignancies Folate VTE H2S

据证明，高同型胱氨酸与消化道恶性肿瘤存在联系。首先消化道恶性肿瘤患者同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）较高，患静脉血栓栓塞（venous thromboembolic events，VTE）风险高。其次参与Hcy解毒途径的几种酶的多态性与消化道癌症患者有密切的临床联系。第三叶酸是细胞增殖的关键，与Hcy呈负相关。第四Hcy被认为可作为潜在肿瘤生物标志物。综述中我们讨论了这些重要的关键事件及高Hcy与消化道肿瘤有关。

同型半胱氨酸

Hcy是一种含硫、非必需、非蛋白、有毒的氨基酸，存在于蛋氨酸和半胱氨酸两种氨基酸的相互转化的途径中。人体血浆中＞15μmol/L为高同型半胱氨酸血症(hyper homocysteine，HHcy)[1]。胱硫醚β合酶 (Cystathionine beta-synthase，CBS)是一种存在于反式硫化和再甲基化途径之间分支点的酶，其突变是HHcy的基本原因。HHcy也用于描述由于其他遗传（CBS非依赖性）和环境因素引起的Hcy升高[2]。

低叶酸有助建立HHcy

Hcy有两种途径代谢：再甲基取代和反式硫化。一是蛋氨酸过量，反式硫化发挥作用，通过CBS将Hcy转化为胱硫醚，二是蛋氨酸低时，Hcy依赖甜菜碱或叶酸重新甲基化为蛋氨酸[3]。蛋氨酸通过转甲基分解代谢，产生S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM),再转为Hcy。Hcy在甲硫氨酸合成酶的帮助下从5-甲基四氢叶酸获得甲基。四氢叶酸依赖外源性叶酸[4]，低叶酸导致甲硫氨酸合酶的底物限制，从而影响再甲基化。因此低叶酸水平导致高Hcy。许多影响叶酸的因素被发现干扰Hcy,如缺乏叶酸、钴胺素和维生素B6的饮食以及抗叶酸药物（包括抗惊厥药和其他神经药物）的使用增加Hcy。提高Hcy的药物（如泻药、利尿剂、避孕药、抗炎药、免疫抑制剂）也会降低叶酸。其他如饮酒，吸烟，糖尿病和银屑病等，直接降低叶酸。

低叶酸导致消化道恶性肿瘤易感性

叶酸参与核苷酸生物合成，正常情况下胸苷酸合酶使用5,10-亚甲基四氢叶酸（衍生自叶酸）作为甲基供体，将脱氧尿苷单磷酸（Deoxyuridine monophosphate，dUMP）转化为单磷酸胸苷。叶酸受到限制时，dUMP会积累导致脱氧核糖核苷酸库不平衡，尿嘧啶过多掺入DNA；这种缺陷通常由酶尿嘧啶DNA糖基化酶修复，即从DNA链中去除错误掺入的尿嘧啶[5]。叶酸浓度受到干扰时（Hcy升高），DNA糖基化酶无法应对DNA修复负担导致染色体损伤，进而可能导致细胞恶性转化。此外切除修复相距12个碱基对的尿嘧啶残基会导致双链断裂，这可能会由于松弛的DNA超螺旋和染色体重塑而增加DNA的不稳定性，这两者都可能导致恶性转化的增加。三低叶酸也通过DNA甲基化与癌症有关。DNA甲基化是一种表观遗传修饰，对正常的基因组调控和发育至关重要。DNA甲基化由三种类型的DNA甲基转移酶与SAM联合进行，由于SAM由5-甲基四氢叶酸产生，低叶酸水平限制了甲硫氨酸合酶的底物可用性，从而DNA低甲基化，导致着丝粒周围异染色质的去浓缩和反转录转座子元件的激活

[6]。基因组低甲基化已在消化道肿瘤中发现，包括肝癌、结直肠癌、胃癌等。在肿瘤发生的早期阶段和异常的非肿瘤组织 (例如增生)中也经常观察到DNA序列的区域低甲基化[7]。Cao 等[8]叶酸摄入可能增加胃黏膜上皮细胞凋亡预防胃癌的发生。Nan等[9]前瞻性队列研究增加叶酸可降低高乙醇摄入造成的结直肠癌风险。Guariento 等[10]表明叶酸与大鼠肝脏癌变早期抑制血管生成相关，联合三丁酸甘油酯有强抗癌效果。鲍刘莉等[11]一项配对研究示健康人叶酸高于食管癌组和癌前病变组，且癌前病变组的叶酸水平高于食管癌组，提示叶酸缺乏可能致食管癌的发生和发展。

消化道恶性肿瘤患者具有HHcy

如上，Hcy和叶酸存在反比关系。消化道恶性肿瘤患者叶酸预计很低，因为肿瘤细胞须从血液中提取叶酸才能从头合成嘌呤。有趣的是，部分晚期类型表现较高Hcy而早期没有显着变化。手术或化疗后Hcy也会急剧升高。临床上常用的治疗剂(烷化剂，抗代谢物，甲氨蝶呤，激素和拮抗剂)是抗叶酸药物，它们的使用会导致叶酸降低。与年轻患者相比，老年癌症患者发生HHcy更高[12]。对于早期和晚期癌症之间Hcy的差异，目前尚无明确解释。我们推测早期Hcy正常可能是它促进了癌细胞的增殖[12]。HHcy导致Caco-2细胞系细胞增殖增加。这种增强的增殖可在培养基中补充叶酸或补充其下游代谢物来逆转，如 5-MTHF。晚期癌细胞可能会分泌Hcy，因为HHcy也可能对癌细胞具有细胞毒性。因此对增殖细胞而言，维持最佳Hcy可能很重要。然而这种推测需要实验验证。

消化道恶性肿瘤患者由于Hcy毒性发展血栓栓塞

HHcy的一个症状是VTE。VTE是癌症患者中最常见的并发症和第二常见的死亡原因。Streiff，MB[13]表明胰腺、胃以及血液恶性肿瘤具有发生血栓的高风险。消化道恶性肿瘤患者中，晚期患者会出现HHcy和VTE,在早期（无HHcy）VTE风险低。晚期患者VTE发生率5-15%[14]（正常人群风险0.1%）。化疗后（已知有HHcy的风险）占VTE总数13%。术后对栓塞和血栓形成的易感性分别增加了三倍和两倍[15]。因此癌症与Hcy诱导的VTE发展之间存在密切联系,但其机制是复杂的尚不清楚。部分认为是Hcy介导的自由基形成引起的内皮紊乱引起的，Hcy是一种促氧化剂，Hcy二聚体和Hcy-蛋白加合物的形成有助产生自由基已得到充分证。由Hcy形成的同型半胱氨酸硫代内酯与蛋白质中的赖氨酸或精氨酸残基结合形成不溶性有毒蛋白质聚集体或淀粉样蛋白[16]等聚集体在血液或心脏中沉积可能会阻碍心脏功能和生理机能。据报道止血蛋白的修饰（通过 N-同型半胱氨酸化或S-同型半胱氨酸化）会阻碍一氧化氮（NO）代谢导致内皮细胞毒性[17]。Hcy还抑制凝血调节蛋白和蛋白C依赖的Va因子失活[18]。Hcy限制NO的分泌，导致血小板聚集增加和内皮细胞抗血栓活性降低[19]因此，在HHcy情况下，VTE风险增强。

CBS通过H2S生产与消化道恶性肿瘤相关

硫化氢（H2S）由于其细胞毒性在癌症中受到关注。它在肿瘤细胞的生物能量学中起着关键作用，并刺激其增殖、迁移和侵袭。且叶洋等示肝癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、食管癌、口腔癌中均示肿瘤细胞与CBS和H2S有关[20]。CBS催化丝氨酸与Hcy缩合产生胱硫醚和水，这是转硫化中的关键反应。另外CBS可以通过β-消除和β-取代产生H2S。与非转化细胞相比，转化细胞具有CBS上调和H2S产生增加[21]。且短发夹RNA介导的CBS沉默或通过药物抑制其活性导致线粒体功能（ATP周转、呼吸储备能力和耗氧量）降低和糖酵解受损。一项结肠癌临床研究表明，在用氨基氧乙酸处理的小鼠中培养的结肠癌患者的异种移植物血管生成减少[22]。研究SAM对肿瘤生物能量学的影响[23]:SAM是CBS的变构激活剂，与CBS结合增强癌细胞H2S的产生。虽尚不完全了解 H2S 如何帮助刺激肿瘤生长，但调节CBS和H2S有助于限制肿瘤扩散并促进其逆转。

总结

综述中，遗传、表观遗传和环境在Hcy代谢紊乱和消化道恶性肿瘤之间建立了密切的联系。因此应限制消化道恶性肿瘤患者使用升高Hcy的药物，监测化疗或手术后的Hcy。目前Hcy对肿瘤细胞生长和增殖的影响仍然知之甚少。深入了解Hcy对癌细胞生长和增殖的影响将产生新的、有希望的抑制消化道恶性肿瘤甚至更多癌症的策略。

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