P2X7受体在疼痛中潜在治疗应用的研究进展

P2X7受体在疼痛中潜在治疗应用的研究进展

  ,宋晶年

海南省人民医院/海南医学院附属海南医院麻醉科 海南 海口570311；

摘要：疼痛是我们每个人都曾有过的一种体验，根据其功能可以分为生理性疼痛和病理性疼痛。国际疼痛研究组织(IASP)定义“疼痛是一种与组织损伤或潜在的损伤相关的不愉快的主观感觉和情绪体验”。在长期对痛感觉的产生及敏化机制的研究中，人们发现P2X7受体参与炎症和疼痛的产生。近年来P2X7受体究竟如何在疼痛中发生作用引起了越来越多的重视。本文主要讨论P2X7受体对疼痛影响方面的研究进展。

关键词：P2X7受体；疼痛

Abstract: Pain is an experience that each of us has had, and can be pided into physiological pain and pathological pain according to its function. The International Pain Research Organization (IASP) defines "pain is an unpleasant subjective sensory and emotional experience associated with tissue damage or potential injury". In the long-term study of the sensation and sensitization of pain sensation, it has been found that P2X7 receptors are involved in inflammation and pain. So in recent years, how the role of P2X7R in the pain caused more and more attention. This article focuses on the progress of P2X7R on pain.

Keywords:P2X7R；pain

    疼痛是临床上最常见的一种临床症状，门诊约有40-60%的病人以疼痛为主诉，长期以来人们认为疼痛仅仅是一个症状，然而目前的研究认为疼痛也是一种神经系统疾病。疼痛可分为两大类，即生理性疼痛( physiological pain )和病理性疼痛( pathological pain )。生理性疼痛仅由伤害性刺激引起，属于身体的报警 系统 ，其功能是使人或动物反射性地或主动地脱离危险环境，免受进一步伤害。 病理性疼痛包括炎症性疼痛( inflammatory pain )和神经病理性疼痛( neuropathic pain )，后者主要表现为：① 痛 超 敏( allodynia )，即痛阈显著下降，②痛敏( hyperalgesia )，即痛反应增强，③自发性疼痛。临床上，多种原因，如外伤、手术、肿瘤、病毒感染、糖尿病和化疗药物等可通过类似的机制引起病理性疼痛。但人们对于病理性疼痛形成的机制亦然没有一个完全透彻的解释，临床上还没有特效的治疗方法。 

    在1972年Burnstock首次提出嘌呤受体信号，且近20多年来科学家们已经证实了嘌呤受体神经传递的存在[1]。嘌呤和嘧啶受体有两个主要的家族：P1腺苷受体( A1，A2a，A2b和A3 )和P2( P2R )家族，分为离子型( P2X )和代谢型受体( P2Y )。离子型P2X受体亚家族包含三种ATP门控离子通道亚型，称为P2X1-7受体[2,3]。在P2X家族中，与P2X家族的其他成员相比，P2X7受体具有两方面的特殊属性。分子特性方面，P2X7受体有一个特别长的胞内C末端结构( 239个氨基酸 )，相当于其他P2X受体亚型的至少两倍以上[4]。且P2X7受体在绝大多数情况下不能与其他P2X亚型形成杂合通道[5]。此外，P2X7受体的激活要求相当高浓度的胞外ATP，它的持续激活还能形成相对高分子量大分子( 大于800Da )通透的非选择性孔径，并最终导致表达P2X7受体的免疫细胞的凋亡[6]。P2X7受体在神经系统中有较为广泛的分布。尤其在免疫系统的起源小胶质细胞中能观察到明显的P2X7R的表达[7]。P2X7受体是一种非选择性阳离子通道，由细胞外ATP激活并可引发几种促炎物质的分泌，如IL-1β，IL-8，TNF-α和一氧化氮。近些年的研究证明该受体参与炎症和疼痛的形成。

    许多研究已经证明了嘌呤受体在神经系统中的不同作用[8]。此外，嘌呤受体的活性也已经在神经元，神经胶质细胞和白细胞中得到证实；P2X7受体的激活也有助于炎症和神经性疼痛的产生[9]。外周神经细胞损伤后通过释放ATP，激活表达P2X7R的小胶质细胞。P2X7R的激活又促使促炎细胞因子如IL-1β、TNF-α释放，超氧化物阴离子，如过氧化氢的产生，Panx1缝隙链接的形成，并引起疼痛

[9,10]。在离子型嘌呤受体P2X7R的活化后，促使钙内流，细胞内钙浓度增加，从而调节表达P2X7R的神经胶质细胞中的神经元兴奋性[11,12]。此外，P2X7R激活后能介导的谷氨酸释放[13]这可能是增加兴奋性的重要组成部分。这些因素表明P2X7R是疼痛发展的关键因素。

研究表明，P2X7受体不仅在免疫细胞中能够引起细胞凋亡，且能影响到细胞许多复杂的生理生化功能[14]。在神经病理性疼痛和炎性疼痛模型大鼠，P2X7受体在脊髓背角水平，通过调控炎性因子如肿瘤坏死因子-α 和白细胞介素-1β等的分化和释放，参与神经元和胶质细胞的对话，在中枢敏感化的发生发展中扮演重要角色[15]。P2X7R不仅参与慢性和神经性疼痛，Itoh等人[13]的研究显示P2X7R阻断剂BBG和oxATP通过激活短暂的TRAP1激动剂而成功地减轻了炎性疼痛。此外，P2X7R特异性激动剂BzATP能激活髓质背角伤害感受神经元，其效能显示是ATP的效能的3倍。而且有结果表明，P2X7R抑制剂化合物具有同小胶质细胞阻滞剂米诺环素相似性的作用，其具有神经保护作用并减弱在慢性疼痛中活化的小胶质细胞反应性[16,17,18]。

为了评估P2X7R在神经性疼痛中的作用，P2X7R拮抗剂A-740003在神经性疼痛背景下被开发出来。Honore和他的同事[19]进行两个不同的测定，当用A-740003治疗时，坐骨神经和长春新碱诱导的神经病变作用减弱。此外A-740003通过在体外抑制通道性质，如细胞内钙浓度的改变、白细胞介素-1β释放等也抑制体内触觉异常性疼痛[19]。而用另一种P2X7R拮抗剂A-438079观察到类似的结果，该拮抗剂可缓解由脊柱结扎神经和长春新碱诱导的神经病变所引起的神经性疼痛[21]。在非神经元细胞中，A-438079也影响白介素 - 1β释放，表明P2X7R在神经炎症过程中起着关键作用[21,22]。Barberà-Cremades等人观察到P2X7R敲出小鼠对LPS或IL-1β引起的发热反应降低，这表明该受体对炎性疾病发展的重要性[23]。Chessell等人[24]也证明P2X7R敲出的小鼠模型对神经性和炎性疼痛刺激均不敏感。以上表明P2X7R参与慢性炎症和神经性疼痛中。

疼痛作为人体五大生命体征之一，约有40-60%的门诊病人以疼痛为主诉，使全  世界很多人受到影响，但目前并没有很好的治疗方法且现有的治疗方法均有不同程度的不良副作用。在这方面的研究我们需要试图开发新的疗法以及有效治疗这些疼痛的药物，同时为患者提供较少的不良作用。在这种情况下，P2X7R作为治疗疼痛疾病具有潜在效应以及巨大的前景，因为P2X7R通过参与促炎细胞因子等释放，并在炎症和疼痛起着关键的作用。综上P2X7受体可作为预防和治疗疼痛的新靶点。

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