慢性肾脏病患者继发性甲状旁腺功能亢进的发病机制与治疗进展综述

慢性肾脏病患者继发性甲状旁腺功能亢进的发病机制与治疗进展综述

黄薇

河池市人民医院  547000

【摘要】继发甲状旁腺机能亢进是慢性肾病（CKD）的一种常见并发症，其表现为甲状旁腺激素水平升高、钙磷代谢异常，对骨骼、关节、心血管、中枢神经系统、血液系统造成不可逆转的损伤。本文就 SHPT的发生机理和现有的 SHPT治疗方法进行了综述，以便更好地理解 SHPT的发生机理和危害性。

关键词：慢性肾脏病患者。继发性甲状旁腺功能亢进。

0.引言

我国的慢性肾病发病率为10.8%,67%的病人在早期诊断时肾功能已经受到了损害，10%的病人会发展到晚期，发病率高，死亡率高。慢性肾病是继发甲状旁腺功能亢进（SHPT）的常见原因，由于慢性肾病患者体内钙、磷代谢紊乱，钙主要通过尿液排出，因此，在慢性肾病中，特别是肾功能受损的人，更容易发生钙磷代谢紊乱和血管硬化。由于长期低钙、低镁、高血磷的刺激，甲状旁腺分泌过多的 PTH，甲旁亢的 PTH分泌过多，会造成钙、磷的代谢紊乱，从而诱发甲状旁腺增生、腺瘤，从而造成骨骼损伤、周围神经病变、肌肉萎缩等。因此，控制血清钙、磷、 PTH等 SHPT和相关指标，是提高慢性肾病病人生存质量和延长寿命的重要方法[1]。

1 SHPT的发病机制分析

1.1血钙的作用

成人的钙大约在1300克左右，其中大多数会沉淀在骨头里，而骨头中只有1%的钙可以被交换，而细胞外液体中的钙质要比细胞内液体多得多。血液中钙的存在方式有：40%的钙离子和血浆蛋白的结合，48%的钙离子是以离子钙的形式存在，12%的钙是由不同的阴离子的复合钙组成，其中离子钙的生理效应与 PTH的调控关系密切，而结合钙的含量则与 pH值的关系密切。血钙调节 PTH是由血浆中的钙离子浓度改变来实现的，高浓度的血钙可以降低 PTH的产生，而低浓度的 PTH则会增加。PTH分泌1/2时，其浓度可达1.21 mmol/L，表明只要微幅水平波，就能引起 PTH的分泌量发生明显的改变[2]。

1.2血磷的作用

血磷是指血液中的无机磷，以Na2HPO4、NaH2PO4、CaHPO4等无机磷的形态存在于人体。在正常情况下，成年人的血磷浓度在0.97-1.61 mmol/L之间，并且与血液中的钙含量存在一定的定量关系。大约85%的磷在骨、牙中分布，只有1%的磷分布在细胞外液中，只有1%的磷和蛋白质结合，其他的主要分布于肌肉、皮肤、神经、内脏。人体内的磷主要是通过肾脏排出，而尿中的磷与其过滤能力有很大关系，而在肾小球过滤能力降低时，其排泄量会降低。高血磷与血钙结合，在软组织中形成磷酸钙，造成软组织发生异位钙化。对近曲小管产生1,25-(OH)2D3的抑制作用，能促进甲状旁腺的 PTH分泌。

1.3维生素D3

由于维生素D3的降低，骨骼对甲状旁腺激素产生一定的抗性，从而导致甲状旁腺代偿性分泌增加。维生素D是一种脂溶性维生素，其作用是调节人体内钙和磷的代谢平衡。人体中的维他命 D主要来自于肾，而肾则是维他命 D代谢的重要器官。1,25-(OH)2D3含量降低， PTH mRNA含量增高， PTH的合成明显增强。1,25-(OH)2D3是由细胞质中的维生素D受体复合体产生的，在尿毒症患者中，其浓度及结合强度会降低，其受体数目及功能也会显著降低[3]。结果1,25-(OH)2D3降低了甲状旁腺的活性，并增加 PTH的分泌量，从而诱发了 SHPT的发生。

1.41，25- (OH)2D3抵 抗

1,25-(OH)2D3和血钙、血磷浓度正常的病人，也有 SHPT的可能，而轻度肾功能不全的病人，维生素D受体的含量是正常的。但仍有 SHPT的生化及组织学变化，表明机体对1,25-(OH)2D3有一定的抗性， PTH含量显著增加，而当1,25-(OH)2D3较高时， PTH分泌会受到明显的抑制。

1.5降钙素的作用

慢性肾病患者常伴有代谢性酸中毒，使 PTH分泌增加，并影响 PTH与受体的结合，使 PTH水平升高。PTH的分泌量越大，体内的钙浓度就越高，从而刺激降钙素，使其产生更多的钙质。从而导致血液中的钙含量降低，从而形成一个恶性循环。另外，降钙素能抑制 PTH与受体的结合，从而加速 PTH的分泌，从而使 SHPT的严重程度进一步恶化。

2 继发性甲状旁腺功能亢进治疗技术分析

2.1 钙结合剂

使用钙络剂来降低磷是目前使用的一种传统方法，目前仍然有其应用的领域。它的生物活性比胆钙醇（VD3）强几十倍，不需要肝脏的羟化活化，可以直接发挥药物的作用，减少甲状旁腺的基因复制和转录，从而抑制甲状旁腺的增殖。并能促进肠内钙的吸收，增加血中钙含量，并间接地抑制甲状旁腺激素的产生。最近的研究也表明，使用骨化三醇疗法可以有效地改善甲状旁腺中的维生素D受体数量和敏感度下降，这是目前比较流行的治疗方法，高剂量的骨化三醇可以快速改善肾病患者的钙磷代谢异常

[4]。同时还能抑制 PTH的分泌。而骨化三醇冲击疗法可以促进甲状旁腺组织对1,25-(OH)2D3的吸收，从而促进胰岛素类生长因子的合成，从而促进胶原蛋白和骨基质的合成，从而减少甲状旁腺激素的合成和分泌。

2.2 不含钙的磷结合剂

司维拉姆是一种新型的无钙、磷结合剂，由盐酸司维拉姆和碳酸司维拉姆组成，是一种无金属和钙的阳离子高分子，其氨基在小肠中质子化。与消化道中的磷结合，能有效地减少体内钙、磷的沉淀和血磷的含量，从而减缓钙化过程，减少高钙血症和转移性钙化的发生。根据最新的研究报告，司维拉姆可以改善脂代谢紊乱，降低 C反应蛋白、总胆固醇和 LDL胆固醇，降低血管内皮功能紊乱，降低血管内皮功能紊乱，降低副反应蛋白的发病率，降低甲状旁腺激素的含量，司维拉姆是一种新型的无钙磷化药物，具有很好的降磷作用，在血透病人中司维拉姆的降磷作用和含钙磷结合剂是一样的。

2.3 拟钙剂

拟钙剂是第一个发现G-蛋白结合受体的变构激活因子，其主要的药理效应是通过降低Ca2+调节位点，使 PTH水平下降，从而达到一系列的临床疗效。盐酸西那卡塞是美国 FDA唯一认可的人体钙制剂。之前的研究表明，西那卡塞可以有效地用于控制血液透析病人的 SHPT，并且减少甲状旁腺切除手术的危险，其作用是，通过与甲状旁腺细胞表面钙敏感性受体的跨膜区和向细胞内传递拟钙信号，从而抑制 PTH的分泌，缓解甲状旁腺增生：特别是对合并高钙血症的 SHPT患者，反复服用可使病情稳定[5]。西那卡塞对维持型血透病人 iPTH有明显的抑制作用，并能保持钙磷平衡，减少钙化防护，可减少手术的危险，并且有一定的剂量依赖性。西那卡塞的代谢主要是在肝脏，由于透析病人的情况，药物的代谢比较缓慢，需要根据患者的 iPTH和血钙水平来决定用药的时间。

2.4 微波消融术

大部分继发甲旁亢可以通过药物来进行，5%~10%的骨病比较重的病人可以选择外科，但由于创伤大，存在一定的危险，而且会留下疤痕， SHPT病人会出现骨骼变形、颈部短缩、内环境紊乱等问题。有些病人对外科手术有偏见。因此，对 SHPT的处理也有较高的需求。SHPT是通过超声波等技术将热量引入局部，将热量引入局部，使其在一定程度上发生坏死，并在一定程度上被其吸收，以治疗顽固性 SHPT。与常规的外科治疗方法比较，微波治疗创伤小，安全性高，时间短。由于无疤痕、安全精确、可重复使用等特点，现正逐步应用于临床。已有的文献显示，与甲状旁腺次全切相比，采用微波治疗可以降低手术中出血量，缩短住院时间，且对 PTH、血钙及血磷的影响均未达到显著性。而随着微创技术的不断进步，高频超声波的解析度越来越高，在反复 SHPT手术中，应用微波消融技术是一种很好的方法。

2.5 碳酸镧

碳酸镧是国内研制的一种口服无钙磷配合物，其作用是与磷形成不能被消化吸收的镧盐排出体外，而少量的碳酸镧则以胆汁排出，仅在肾内排出。与含钙的磷相比，碳酸镧降磷不会增加高钙血症和血管钙化的危险，可以延缓 MHD病人的左心室肥大和冠状动脉钙化，可以在一定程度上保护 MHD的生存率，并具有良好的耐受性。添加维生素D后，血液和骨骼中镧含量略有升高，但没有显著性差异。结果显示，在使用骨化三醇冲击疗法的同时，与单纯使用骨化三醇的患者相比，血磷水平显著降低，且有显著性差异。

2.6 透 析 对PTH的影响

透析治疗不但能减少血中的尿素氮、肌酸酐，而且能改善体内的钙、磷含量。合理的血液中钙离子的含量能够促进血液中的钙含量，从而对甲状腺功能的调节起到一定的作用。无磷的血液透析必须在短时间内服用，不然可能导致磷缺乏，软骨病，以及心理疾病。结果表明，采用 PTH法对 PTH产品的分解效果不佳。CAPD对低磷的患者也有很好的疗效。不同透析方法对血浆中的钙磷代谢、 PTH水平、β2-微球蛋白的清除情况存在一定的差别，而血液滤过、高通量透析、血液灌流等综合血液透析都能有效地降低血磷。PTH和β2-微球蛋白水平的变化。与常规透析相比，短时透析和夜间透析都能有效地降低血磷。

2.7 手术治疗

   重度 SHPT病人的 iPTH值为800 pg/mL或更多，并且伴有高血磷、高血钙症的病人，放射学表现为耐药性的 SHPT病人。对于长期血液透析并发 HPT的病人，可以采用甲状旁腺切除术，并能显著地减少体内钙、磷、FGF23、 PTH的含量。主要有以下几种(1)完全切除甲状旁腺：由于手术造成的长期的副甲状腺机能下降和低血钙化，使得手术难以进行。(2)甲状旁腺次全切除术：传统方法切除3个甲状旁腺，最多切除4个甲状旁腺的一半，但有时血供障碍导致甲状旁腺组织坏死，可导致持续低血钙；但如果继续透析治疗，也会刺激甲状旁腺增生，再次发生的可能性很大。(3)甲状旁腺全切及前臂自体移植：对慢性肾衰继发重度甲亢患者行全副切除及前臂腺部移植物的手术。其它的腺体被冷冻并被储存起来。假如自身的组织无法生存，那么副甲状腺的机能就会下降。

3.小结

慢性肾衰竭（CRF）是一种由各种因素引起的慢性、渐进性肾实质损伤，其主要表现为肾组织的萎缩，不能正常地保持正常的生活，并表现为代谢产物的蓄积。以水、电解质、酸碱平衡紊乱为主要特征，并累及全身各个系统。目前，SHPT的发病机制已有较深了解，但尚有很多不清楚的地方，尚需进一步研究。随着慢性肾脏病研究进展，SHPT治疗也进一步发展，除了钙结合剂、不含钙的磷结合剂等传统治疗手段外，对纠正SHPT发病机制及治疗方法也有了进一步研究，拟钙剂、碳酸镧、微波消融术均是最新研究成果且逐渐显现治疗优势，患者采取哪一种方式控制SHPT，取决于患者全身状况、钙磷水平、甲状旁腺增生程度等，治疗前根据患者病情个体化制定治疗。

文献：

[1]张宇,陈卫东.慢性肾脏病患者钙磷代谢紊乱的研究进展[J].安徽医学,2017,38(8):1088-1091.

[2]程焕,唐跃中,简桂花,等.慢性肾脏病继发钙磷代谢紊乱的治疗研究进展[J].世界临床药物,2017,38(9):647-651.

[3]郝媌,于俊生.慢性肾衰竭钙磷代谢紊乱病机构建与治则探讨[J].中国中医基础医学杂志,2017,23(11):1541-1543.

[4]李贺,代文迪,刘文虎，等.慢性肾脏病非透析患者矿物质骨代谢紊乱的研究[J].中国医师杂志,2016,18(2):195-198.

[5]刘欣然,于泽年,张春花.肾性骨营养不良的病因病机研究[J].湖南中医药大学学报,2016，38(A01):178-179.