肿瘤DNA重组修复功能评估系统预测非小细胞肺癌患者放化疗疗效临床观察研究

肿瘤DNA重组修复功能评估系统预测非小细胞肺癌患者放化疗疗效临床观察研究

潘纯国

江西省肿瘤医院，江西南昌，330029

[摘要] 目的 探讨肿瘤DNA重组修复功能评估系统（RDS）预测非小细胞肺癌（NSCLC）患者放化疗疗效的价值。方法 选取2019年1月-2022年1月医院收治的100例非小细胞肺癌患者，所有患者均接受放化疗治疗，于于放疗2个月、化疗2个周期后对患者随访1个月评估两组治疗效果，根据结果分为有效组与无效组，设计基线资料调查表，详细统计两组患者的基线资料及RDS值并比较，重点分析RDS值预测NSCLC患者放化疗疗效的价值。结果 治疗后，100例NSCLC患者中CR 0例，PR 42例，SD 30例，PD 28例，治疗有效72例，占比72.00%，治疗无效28例，占比28.00%；无效组RDS值比有效组低，有统计学差异（P＜0.05），组间其他资料比较，无统计学差异（P＞0.05）；绘制ROC曲线结果显示，RDS值预测NSCLC患者放化疗治疗无效风险的AUC=0.813，预测价值理想，对应灵敏度为0.759、特异度为0.810、约登指数为0.569、cut-off值为1.242。结论 RDS值预测NSCLC患者放化疗治疗无效风险价值较高，RDS值过表达提示NSCLC患者放化疗治疗无效高风险。

[关键词] 非小细胞肺癌；肿瘤DNA重组修复功能评估系统；放化疗；治疗效果；预测

放化疗是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）常用治疗手段，可有效延长患者的生存期，但仍有部分患者经放化疗治疗后并未获得满意的治疗效果，不利于患者远期预后[1-2]。因此，寻找可预测NSCLC患者放化疗治疗效果的相关指标，对调整放化疗方案，改善患者预后有重要意义。肿瘤DNA重组修复功能评估系统（RDS）是基于癌组织驱动基因表达谱的相关算法，可反映DNA重组修复能力[3]。且有研究指出，RDS值与肿瘤化疗药物的敏感性密切相关[4]。由此，猜测RDS值可能与NSCLC患者放化疗治疗效果有关。基于此，本研究将重点观察RDS值对NSCLC患者放化疗治疗效果的预测价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经医院医学伦理委员会批准，选取2019年1月-2022年1月医院收治的100例非小细胞肺癌患者。纳入标准：符合非小细胞肺癌的诊断标准[5]；肺部原发灶均接受局部放疗；均接受全身化疗；功能状态（PS）评分为0~2分；预计生存期＞3个月；知情同意书均由患者或家属签署。排除标准：合并其他恶性肿瘤；接受其他抗肿瘤治疗措施；严重肝肾功能不全；具有手术指征（拒绝手术患者也可纳入）；有既往精神病史或认知功能障碍。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 （1）放疗方案：采用调强适形放疗，患者取仰卧位，双手交叉置于头顶，体膜固定，标记扫描参考点，螺旋CT连续增强扫描全肺，层厚为5mm，pinnacle计划系统设计治疗计划，肿瘤区（GTV）依据CT或/和PET-CT/MRI勾画，包括原发灶、区域淋巴结；如为根治性放疗临床靶区（CTV）采用累及野的勾画方式；计划靶区（PTV）由GTV及CTV外放0.8-1.0cm，计划设计采用适形调强放疗计划设计及优化，95%等计量曲线覆盖PTV，计划放疗剂量54~66Gy，2.0Gy/次，1次/天，5天/周。正常气管组织限量：心脏V30≤40%，Dmean≤15Gy；肺V20≤30%，V30≤16%，Dmean≤16Gy；脊髓Dmax≤45Gy。（2）化疗方案：鳞癌使用紫杉醇（175mg/m2）+顺铂（75mg/m2）方案；非鳞癌使用培美曲塞二钠（500mg/m2）+顺铂（75mg/m2）方案，同期化疗28天1周期。

1.2.2 治疗效果评估方法 于放化疗2个月对患者随访，参照RECIST1.1标准[6]，其中完全缓解（CR）：所有靶病灶消失；部分缓解（PR）：原发灶靶病灶长径与淋巴结靶病灶最大短径之和比基线水平减少至少30%；疾病进展（PD）：原发灶靶病灶长径与淋巴结靶病灶最大短径之和与基线比增大至少20%或出现新病灶；稳定（SD）：原发灶靶病灶长径与淋巴结靶病灶最大短径之和与基线比增大不超过20%，减少不超过30%。疾病控制率为CR、PR及SD之和，将疾病控制患者作为治疗效果良好，纳入有效组，反之则纳入无效组。

1.2.3 基线资料 统计不良组与良好组患者性别（男、女）、年龄、吸烟史（有、无）、多发病灶（是、否）、肿瘤部位（中心、周围）、合并基础疾病（是、否，如糖尿病、高血压等）、RDS值[采用rt-PCR方法测量（EGFR、ROSI、ALK、BARF、KRAS、V600E）相关基因和内参基因的mRNA表达，计算△值，得出样本每个基因的表达水平结合各基因权重，各权重值相加得出RDS值]。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0软件，计量资料用“±s”表示，用

t检验；以%和n表示计数资料，采用χ2检验；绘制受试者工作曲线（ROC），以曲线下面积（AUC）评价RDS值预测NSCLC患者放化疗治疗无效风险价值，AUC≤0.50为无预测价值，＞0.50为预测价值较低，＞0.70为预测价值中等，＞0.90为预测价值较高；检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 治疗效果 治疗后，100例NSCLC患者中CR 0例，PR 42例，SD 30例，PD 28例，治疗有效72例，占比72.00%，治疗无效28例，占比28.00%。

2.2 基线资料 无效组RDS值比有效组低，有统计学差异（P＜0.05），组间其他资料比较，无统计学差异（P＞0.05）。见表1。

表1 无效组与有效组患者的基线资料比较

2.4 RDS值预测NSCLC患者放化疗治疗无效风险价值分析 状态变量为NSCLC患者放化疗治疗效果（1=无效，0=有效），将治疗前患者的RDS值作为检验变量，绘制ROC曲线（见图1）结果显示，RDS值预测NSCLC患者放化疗治疗无效风险的AUC=0.813，预测价值理想，对应灵敏度为0.759、特异度为0.810、约登指数为0.569、cut-off值为1.242。

图1 RDS值预测NSCLC患者放化疗治疗无效风险价值分析ROC图

3 讨论

放化疗可直接或间接的对癌细胞DNA造成损伤，造成DNA双螺旋断裂（DSB），继而导致肿瘤细胞死亡，达到延长患者生存期的目的[7-8]。据报道，Ⅲ期NSCLC患者采用一线化疗方案治疗缓解率在25~35%[9]。本研究结果显示，治疗后，100例NSCLC患者中CR 0例，PR 42例，SD 40例，PD 18例，治疗有效42例，占比42.00%。较上述研究结果高，可能与本研究放化疗方案有关，但仍提示NSCLC患者放化疗治疗无效风险较高。因此，寻找可预测NSCLC患者放化疗治疗无效的相关指标十分必要。

研究指出，ALK、ROS1、EGER等DSB修复通路相关基因表达与放疗的敏感性有关，相关基因过表达可降低NSCLC患者放化疗的敏感度，缩短患者生存时间[10]。RDS是与DNA损伤修复通路相关的多基因表达谱算法，可反映DNA重组修复能力，该系统通过检测多个相关基因表达来对DSB修复途径及识别肿瘤修复的能力进行预测，并可预测相关化疗药物的敏感性[11-12]。结合RDS特点，推测RDS值或可预测NSCLC患者放化疗治疗效果。本研究结果显示，无效组患者的RDS值高于有效组，说明RDS值的异常表达可能与NSCLC患者放化疗治疗效果有关。分析原因可能为：通过对参与DNA修复相关基因表达水平的评估得出RDS值，如EGFR、ROSI、ALK、BARF、KRAS、V600E，可有效反映该肿瘤组织的DNA修复能力[13]。若RDS值过表达，提示细胞DNA的修复能力可直接对NSCLC患者治疗中的肿瘤反应性造成影响，且铂类化疗药物为NSCLC患者的基本药物，肿瘤细胞DSB修复通路的激活，会出现铂类耐药，继而导致化疗失败；而DSB修复通路相关基因的过表达可降低NSCLC细胞对放疗敏感性，导致放疗治疗效果不佳[14-15]。

为进一步证实RDS值预测NSCLC患者放化疗治疗效果的价值，本研究绘制ROC曲线，结果显示，RDS值预测NSCLC患者放化疗治疗无效风险的AUC=0.813，预测价值理想。上述结果证实RDS值可用于NSCLC患者放化疗治疗无效风险预测。对此，为未来NSCLC患者的治疗提出建议，在患者治疗前可评估RDS值，若其过表达，提示放化疗治疗无效高风险，对此可及时调整治疗措施，以改善患者的预后。

综上所述，RDS值与NSCLC患者放化疗治疗效果有关，其过表达提示放化疗治疗无效风险高，应尽早评估NSCLC患者RDS值情况来预测放化疗疗效，指导早期治疗方案调整，对改善患者预后有积极意义。

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基金课题：江西省卫生健康委科技计划项目（编号：20203543）