如何安全应用华法林抗凝药物

如何安全应用华法林抗凝药物

裴妍艳,张伟

白银市中心医院 甘肃省白银市 730913

摘要：房颤的最大危害是缺血性卒中。一旦发生脑卒中，轻者影响患者的生活质量，重者危及生命。因此，预防房颤相关的脑卒中已成为房颤患者综合管理策略中的主要内容，抗凝是有效的预防手段。临床研究发现，华法林能够非常有效地降低卒中事件的发生率，并且能够有效降低房颤患者的死亡率。故而，如何安全应用华法林抗凝药物已成为当前亟需探讨的重要话题，这样才能确保华法林抗凝药物作用的安全发挥。

关键词：华法林；抗凝药物；安全应用

前言：华法林作为口服抗凝药物已有50余年的历史，由于其抗凝疗效肯定，至今在临床上仍然被广泛应用。但是，华法林易受多种因素影响、个体差异性大，使用过程中很容易出现抗凝不足或抗凝过度。如何安全有效地应用华法林已成了临床的一个难题。

1华法林药理作用

华法林主要是经肝脏的P450酶系催化成单羟代谢物。华法林通过抑制肝脏环氧化还原酶，干扰了依赖维生素K的凝血因子II、VII、IX、X的活化，而达到抗凝的目的。华法林主要影响外源性凝血系统，对已合成的凝血因子无作用，必须等已合成的上述凝血因子耗尽以后才能发挥作用。华法林口服生物利用度高，口服后很快被肠道吸收，90分钟后血浓度达到高峰。半衰期为36-42h，在血浆中主要与白蛋白结合，结合率为90%。用药后20-30h起效，停药后作用会持续4-5d。

2服用华法林抗凝药物治疗

2.1下列情况暂不宜应用华法林治疗

①围术期（含眼科与口腔科手术）或外伤；②明显肝、肾功能损害；③中重度高血压（血压≥160/100mmHg）；④凝血功能障碍伴有出血倾向；⑤活动性消化性溃疡；⑥两周之内大面积缺血性脑卒中；⑦妊娠；⑧其他出血性疾病。

2.2初始如何应用华法林抗凝治疗

依据《中国心房颤动患者卒中预防规范（2017）》指南建议中国人的初始剂量为1-3mg（国内华法林主要的剂型为2.5mg和3mg），可在2-4周达到目标范围。某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。如需快速抗凝，如静脉血栓栓塞症急性期，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5d以上，在给予肝素的第1天或第2天即给予华法林，当INR达到目标范围后，停用普通肝素或低分子肝素。中国人的平均华法林应用剂量低于西方人。中国房颤抗栓研究中华法林的维持剂量均值3mg。为减少过度抗凝，通常不建议给予负荷剂量。根据华法林剂量不同，大约口服2-7d后开始出现抗凝作用。在开始应用华法林第1周内应测定3-4次INR，此后每2-3d测定1次，直至达到稳定INR。INR稳定后的第1个月内每周测定1次INR，此后可改为每4周测定1次。如患者健康状况改变、罹患其他疾病、新服用影响华法林代谢的药物、饮食结构改变（如富含VitK的绿色蔬菜所占比例减少或增加）时，需重新调整华法林剂量和监测INR。

3服用华法林后监测

由于华法林本身的代谢特点及药理作用使其应用较复杂，加之很多因素也会影响到华法林的抗凝作用，华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关，而剂量-效应关系在不同个体间有很大差异，达到相同疗效的药物剂量可相差l0倍以上。华法林用药剂量不足使抗凝治疗失败；剂量过大又易导致出血，严重时可危及生命。有效抗凝的INR常常和出血的INR相互重叠，因此必须密切监测防止剂量过量或剂量不足。

3.1监测指标

凝血酶原时间（PT）是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映凝血酶原、Ⅶ因子、Ⅹ因子的抑制程度。由于测定PT时使用的凝血活酶来源不同，因此各实验室报道的PT值难以直接进行比较，INR是不同实验室测定的PT经过凝血活酶的国际敏感指数（ISI）校正后计算得到的。INR可使不同实验室测定凝血指标具有可比性，目前INR已被广泛应用于华法林的监测。

3.2抗凝强度

应定期监测INR并据此调整华法林剂量。华法林最佳的抗凝强度为INR2.0-3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低，这相当于凝血酶原时间1.5-2.0倍，既可保证治疗效果，也使出血风险维持在较低水平。老年患者应与一般成年人采取相同的INR目标值（2.0-3.0）。植入人工机械瓣膜的患者，根据不同类型的人工瓣膜以及伴随血栓栓塞的危险来进行抗凝。主动脉瓣置换术后INR目标为2.0-3.0，而二尖瓣置换术后建议INR目标为2.5-3.5，植入两个瓣膜的患者，建议INR目标为2.5-3.5。

3.3剂量调整

初始剂量治疗1周INR不达标时，可按照原剂量5%-15%的幅度调整剂量并连续（每3-5d）监测INR，直至其达到目标值（INR2.0-3.0）。一次INR轻度升高或降低可以不急于改变华法林剂量，但应寻找原因，并在短期内复查。许多研究证实，INR超出目标值范围明显增加不良事件发生。但单次INR超出范围，不良事件的发生率相对较低。如果两次INR位于目标范围之外，应调整剂量，可升高或降低原剂量的5%-15%，调整剂量后注意加强监测。

4临床上影响华法林药理作用的常用西药

使华法林抗凝作用减弱的药物：苯妥英钠、苯巴比妥、VitK、利福平、安体舒通、口服避孕药。有的药物可使华法林抗凝作用增强、INR值升高：阿司匹林、保泰松、利尿酸、西咪替丁、D860、奎尼丁、前列环素、氯吡格雷、灭滴灵、丙咪嗪及二代、三代头孢菌素应用（肠道细菌被抑制后，通过抑制肠道产生维生素K的吸收减少，影响凝血因子合成，使VitK合成下降）。食物中维生素K摄入不足时，应注意一些抗生素对华法林的影响，磺胺和广谱抗生素能加强华法林的抗凝作用，机制可能与肠道正常菌落清除有关。

5临床上影响华法林药理作用的常用中药

临床研究发现华法林与银杏合用可致脑出血；大蒜与华法林合用可致血小板功能障碍；当归含有香豆素，与华法林合用可致大面积皮下出血。因此，华法林与大蒜、当归、丹参或番木瓜合用可致INR升高，增加华法林的抗凝作用。有些中草药主要通过与细胞色素P450而改变华法林的代谢，例如贯叶连翘、宁夏枸杞等中药可通过对细胞色素P450的作用来增强华法林的代谢，而导致INR降低，使华法林抗凝作用减弱。与华法林相互作用，具有增加抗凝作用的中草药：当归、茴香、洋甘菊、甘草芸香、丁香、郁金香、大葱、大蒜、姜、银杏、丹参、番木瓜和南非钩麻等。一些药物通过对细胞色素P450的作用来增强华法令的代谢，而导致INR降低，使华法令抗凝作用减弱，这些药物是：人参、西洋参、贯叶连翘、宁夏枸杞、茶叶、花茎甘蓝等。

6临床上影响华法林药理作用的一些饮食

华法林还可以与一些食物之间产生相互作用而导致INR波动、抗凝效果改变，尤其是那些影响CYP2C9代谢酶或富含维生素K的食物。接受华法林长期治疗的患者对饮食中维生素K的变化非常敏感，增加饮食中维生素K的摄取能减弱华法林的抗凝作用。这就要求长期服用华法林的患者有必要保持饮食的相对平衡，尤其是富含维生素K的绿色蔬菜的摄入量，保持相对平衡。维生素K能促进凝血，而华法林与维生素K的化学结构相似，在体内可与维生素K竞争，从而影响维生素K的利用，使许多依赖维生素K的凝血因子无法生成，从而达到抗凝血、防血栓的作用。在服用华法林期间，短时间内进食大量富含维生素K的食物，如动物肝脏和绿色蔬菜等，会使华法林的抗凝作用减弱。减弱华法林抗凝效果的食物：菠菜、卷心莱、芦笋、西芹、芥蓝、菜花、豌豆、牛肝、蛋黄、鹰嘴豆、扁豆、甘蓝、椰菜、生菜、绿豆、大豆、海藻、低糖、高蛋白食物、绿茶、豆奶、诺丽果汁、纳豆等。增强华法林抗凝效果的食物：芒果汁、鱼油、大蒜、葡萄柚等食物与华法林合用可以增强其抗凝作用。

结束语：

综上所述，要想做到华法林抗凝药物的安全应用，就必须从多方面入手，明确华法林药理作用，全面掌握华法林抗凝治疗中的应用方法，并重视对服用华法林后的监测，了解临床上影响华法林药理作用的常用西药、中药以及饮食，避免华法林效用受到影响，将其治疗价值充分发挥出来。

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