冻干粉针车间工艺设计探讨

冻干粉针车间工艺设计探讨

莫婷玉

海口奇力制药股份有限公司 海南海口 570100  

摘要：在实际生产冻干粉针剂的过程中需要明确，其本身是非最终灭菌无菌针剂，因此对于生产针剂的车间环境有着较高的要求。在最新实施GMP的影响下，冻干粉针剂生产车间的布局、设计等也需要结合行业发展具体需求，做出及时有效地更新。而在开展冻干粉针车间设计工作的过程中，除了对于GMP中相关要求的遵守之外，还需要重点考量工程造价成本问题、技术工艺问题等。基于此，本文将针对冻干粉针车间工艺设计，做出详细阐释与探讨。

关键词：冻干粉针；车间工艺；设计研究

前言：冻干粉是利用冰冻风干或机械的真空冷冻干燥法先期将药物里边的水份结冰，而后再在真空无菌的自然环境下使药物内层被结冰的水份上升，由此获得冰冻风干而成。简而说之，便是在温度自然环境下抽干了药物内层的水份，以维持其原来的医药功能。冻干粉针剂则是在无菌环境条件下将药物冻成固体，再抽成真空将水分上升并晾干而成的无菌敷料粉注射剂。在此类针剂的生产中一定要注重无菌操作生产工艺的选定，这就对生产车间的设备、环境提出了较高的要求。

1冻干粉的保存与功效

1.1保存

为了风干热敏性产品和需要保留生命功能的物品，冻干是一个行之有效的技术。此法是把要求风干的产品先置于一定温度下将产品中含有的水份完全冻结，而后再置于真空的环境下风干，使水份从固态中垂直上升成蒸汽后从产品中排出，而使产品活性风干。由于这种技术有效地避免了产品理化和生命特征上的变化，对生物中的蛋白质组成和化学性质的破坏也较小，使之迅速地进入了冬眠阶段，从而有效地维持了一些感温性的海洋生物产品中相关组分的安全[1]。如蛋白质、细菌等所不能产生改变和丧失的生命功能；其次，冷冻干燥产品经过风干后结构疏松、色泽一般不会产生变化，加水后可以迅速水解并回复原来凝胶体的生化功能和生命活力。其三，由于风干在最大真空度环境下完成，对某些容易氧化的材料产生较好的防护效果。其四，产品在冻干时水分浓度非常低，使产品的可靠性增强，受污染的概率大大降低，这样不但便利了储运还拉长了产品储存时间。

1.2功效

冻干粉的主要用途及功能：能够修补疤痕，并促使表皮细胞生长，对手术后形成的瘢痕也有修补效果，美容养颜作用，祛痘。冻干粉就是在无菌的条件下要将药液冷冻干燥得到的无菌的粉末，简而言之就是在低温的条件下将中药叶里边的水分蒸发干燥得到了这种无菌的粉末。这样做是为了保持其高活性与稳定性，处理以后就可以保证产品的细胞的结构以及还有特征会得到有效的维持，防止药物发生生物值的变性最大程度的保护了药物的治疗效果。同时因为在无菌的条件下操作也就减少了或者杜绝了细菌或者病毒污染的这种机会，冻干粉有六个方面的功效，一个是还可以修复瘢痕促进表皮细胞的生长，对于一些皮肤损伤或者是手术的伤口导致的手术的瘢痕用干粉具有修复伤疤的作用。第二个方面冻干粉它具有美容养颜的作用，主要是冻干粉它可以促进胶原蛋白的合成消除皮肤的皱纹保持青春靓丽的面容，第三个方面用干粉它可以祛痘使皮肤保持光滑，另外它还有去除色素斑纠正过敏和修正角质层等还有一定的保湿作用。

2冻干粉针车间工艺设计探析

2.1配置系统、过滤系统

在这两个系统的设计之中，第一，需要注重称量工艺的确定，专门进行备料称量间的设置，与药液配制间相近，以保证原辅料在净化区传输路径的有效缩短。其中需要注意要将称炭制湿炭间和其他称料间相分离，并及时关注到前室的设计。此外，还需要保证称量区空气流通情况、流向等的有效关注，以杜绝交叉感染、粉尘扩散等问题的产生，在称量间内也可以设置无尘称配系统[2]。

第二，需要注意配制工艺的确定，车间中的配制罐在C级区的配制间之内，药液配制过程中会经过其除菌过滤器、输送泵等，被传输至B级区，而后会被在罐内暂存，随后进入至缓冲罐并开展灌装操作。具体如图1所示。

图1 配置工艺展示图

第三，要注重过滤系统的设计，整个过滤系统的设计有两个亲水性滤芯过滤器构成，其中一个在无菌药液储罐上安装、另外一个在灌装机缓冲罐上安装。管道、过滤器要同时，灌装缓冲罐、无菌药液储罐也要同时，而在结束之后，要开展过滤器使用前完整性测试，测试合格才能够进行使用。

2.2封闭系统设计构建

关于封闭系统的设计构建，主要是为了保证冻干粉针车间的无菌生产条件形成、无菌环境构建，整个系统的设计由隔离技术应用及不同屏障构成，门、墙所构成的是物理屏障，而以高效空气过滤器在室内所构成的是空气除菌屏障。在区域间屏障由灭菌设备构成、区域内屏障由缓冲间、前室、传递窗构成。而区域屏障是由各功能间之间所形成的空气压差构成、人体与区域间屏障由人净设施构成。

2.3胶塞清洗与灭菌后运输加料设计

在常规情况下，胶塞清洗工作、灭菌工作、硅化工作等均在同一设备内完成，在清洗过程中，需要用到注射水、纯化水、清洗剂等。而胶塞的硅化处理则由硅油完成，而后经过持续的纯蒸汽灭菌，并在真空干燥的基础前提下，保证水分达标后，在局部A级保护下进行出塞，随后开展密闭转运工作，运输至灌装机。

2.4生产器具的清洗与灭菌

在车间中全部间接、直接接触原辅料、药液等的容器，在清洗过程中均需要用到器具清洗机或者，需要规避难以验证的人工清洗。但是，在容器经过人工清洗之后，为保证其清洁到位也可以将其再度送入器具清洗机，而后装配并送至湿热灭菌柜之中保证灭菌效果[3]。在常规情况下，容器进入灭菌柜之前，需要以呼吸材料对其进行包装，尤其是需要进到B级区的容器，要注重双层包装。需要注意的是，对于已经包装好的容器，需要以无菌袋封口机对其进行密封。此外，关于器具清洗间的布置，适宜在灌装间、配制间的邻近位置或隔壁，这样才能够保证灌装间使用完毕的器具，能够在清洗间得到及时有效的清洗，而后经过灭菌柜再度送至灌装间之中。而清洁间与配制间的临近主要是因为在配制间之中，也有容器、滤器等需要送至清洁间清洁，其中脱碳滤器、配炭容器等在使用过后，内部会有活性炭的附着，这种物质会对空气、环境造成一定程度上的污染，因此，要在短时间、短距离之内，完成器具的转移、清洗等。

2.5药液无菌灌装

第一，从西林瓶进口直至其出口，都要确保灌装机在A级层流保护区域内密闭。药液的灌装需要从储罐经过氮气压到缓冲罐，这里需要注意，缓冲罐本身自带液位调节装置，能够对进液量形成控制；第二，灌装前，需要注重西林瓶内空气置换，这需要利用氮气，缓冲罐内药液的抽取由灌装泵完成，并依照生产指令将药液在无菌西林瓶中灌入；第三，在灌装完成之后，西林瓶需要在氮气保护中完成压塞。整个过程中需要在瓶内进行氮气的充填，并保证在压塞后瓶内残氧量能够在恰当范围之内。

结论

综上所述，在新GMP的全面实施之中，冻干粉针的车间工艺设计是保证冻干粉针剂这种产品“无菌水平”有效提升的关键，一个环境优良、设备齐全、布局合理的冻干粉针车间，是确保生产此类产品合格率提高的基础性前提。本文从冻干粉的保存与功效、冻干粉针车间工艺设计探析两个角度出发，重点阐述了优化冻干粉针车间工艺设计的必要性，希望能够为车间布局与环境的调整提供思路。

参考文献

[1]马艳,何小玲,黄武平等.冻干粉针用溴化丁基胶塞中溴化物的迁移及安全性评价[J].分析测试技术与仪器,2021,27(4):286-291.

[2]王可,刘伟剑.关于冻干粉针车间设计的探讨[J].化工与医药工程,2020,41(5):32-38.

[3]沈利丽.冻干粉针剂无菌工艺模拟灌装验证中的注意事项[J].化纤与纺织技术,2020,49(10):41-42.