单基因病携带者筛查现状及挑战

单基因病携带者筛查现状及挑战

康姝裕

上海市松江区妇幼保健院  201600

摘要：在遗传性出生缺陷中，单基因病较为常见，可引起儿童残疾、畸形、死亡。隐性遗传病高发于无症状与无家族史的致病变异基因携带者家庭，通过筛查携带者有效预防遗传病。本文将重点分析单基因病携带者筛查现状与挑战，为临床实践提供理论依据。

关键词：单基因病携带者；筛查；现状；挑战；

单基因遗传病是出生缺陷常见病因。据调查，我国已发现的X-连锁隐性遗传病与染色体遗传病约有1300多种。在婴儿死亡原因，单基因病死亡约占20%，给社会带来很大负担。隐性遗传病是指表型正常的父母均携带相同的致病基因，并将该基因遗传给后代，引起后代发病。临床在筛查携带者时主要是通过检查X连锁隐性遗传病与常染色体对夫妇的影响对遗传风险进行评估，促进生殖决策。，以往临床在筛查特定遗传病时主要依据种族与家族史，近年来，二代测序技术逐渐应用成熟，扩展性携带者筛查应用于临床。此技术无需考虑家族史、地域、种族等因素影响，还能同时筛查上百种疾病基因突变的携带情况。然而，目前我国扩展性携带者筛查技术在临床推广还存在一定难度。现分析携带者筛查的现状与面临的挑战。

1、携带者筛查技术现状

最早的基因筛查是针对特定种族的特定高发疾病，如针对希腊人群筛查镰状细胞贫血，针对地中海人群筛查囊性纤维化、地中海贫血，以及针对犹太人家族筛查黑朦性白痴。近年来，我国基因组检测技术发展迅猛，学者提出了更多新型单基因病分子学基础，有利于实现扩大携带者筛查计划的完成[1]。当前，扩展性携带者筛查是基于高通量基因分型与测序的技术，不会受到群体属性的限制，使得可检测疾病范围扩大，受到社会大众、健康管理者、临床医生的重视。  

单基因病扩展性携带者筛查方案以特色高精度捕获测序为基础进行检测，旨在进行符合中国人群基因特征的携带者筛查，该项目以10万+遗传病诊断/携带数据为基础、选择基因与表型相关性明确、在生命早期发病、严重影响生活质量、造成认知和躯体损害（需要手术或医疗干预）、所筛查的夫妇有干预措施（产前诊断或PGD干预）等条件选择共328种遗传疾病，覆盖334个基因的检测方案，覆盖疾病和基因情况如下：遗传代谢疾病，覆盖基因共124个；免疫系统疾病，覆盖基因共15个；血液系统疾病，覆盖基因共18个；血液系统疾病，覆盖基因共19个；耳聋及眼科疾病，覆盖 基因共19个；神经系统/神经肌肉疾病，覆盖基因共52个；其他覆盖基因共106个[2]。

2、扩展性携带者筛查面临的挑战分析

（1）纳入疾病的考虑

运用扩展性携带者筛查疾病时，首要考虑问题是疾病严重程度。ACOG提出，扩展性携带者筛查的疾病要具有以下条件：表型明确，携带频率超过1/100，影响生活质量，引起身体损伤或认知损伤，需接受医疗干预或手术干预，或发病时间较早。对于自然病史未知、成人期发病、症状轻、携带率极低的疾病，无需进行扩展性携带者筛查。

（2）Panel设计

目前，临床最适合筛查疾病-基因存在一定争议，通过对跨基因携带率进行评估，构建携带者panel。研究指出，运用外显子组测序数据库评估疾病相关基因时，在该基因种，约有2.6%~62.9%的个体存在一个及以上的变异基因。通过筛查夫妇的全部基因发现，孩子患病风险约0.17%-2.52%。若携带率超过1%的基因达到40时，可识别的高危夫妇超过76%。也有研究指出，泛种族panel共由40个基因组成，筛查小部分基因可识别高危夫妇，并显示出跨基因的高累计携带率。

近年来，我国二代测序逐渐应用成熟，能准确检出新型致病性变异基因。在扩展性携带者筛查技术的疾病类型中，已明确基因型-表型，同时明确监测点的致病性。运用此技术检测致病性病变基因时，应用方法包括两种，其一是已知确定致病变异基因，其二是计算与分析已分为有害的变异基因。在第一种方法中，个体被视为致病变异基因，可能是常染色体隐性基因携带者，在第二种方法中，有害基因非致病性。以上因素会导致疾病的假阳率增加，同时也会引起不必要的医疗资源被浪费，导致患者出现心理焦虑。

（3）扩展性携带者筛查的临床实践

遗传咨询是扩展性携带者筛查的重要内容。有学者调查患者的扩展性携带者筛查意愿时，仅有33.33%的产科医生满意；关于扩展性携带者筛查解释结果方面，仅有25.0%的医生满意[4]。近年来，扩展性携带者筛查逐渐应用于临床，医生的态度与关注度在扩展性携带者筛查的顺利开展中十分重要。因此，为了提高受检者的扩展性携带者筛查认知水平，在检查前后需加强遗传咨询。其中检查前的咨询内容包括扩展性携带者筛查的内容、目的等，告知受检者扩展性携带者筛查的报道仅能提示致病性变异或致病性。在获取扩展性携带者筛查结果以后，孕妇可结合个人意愿选择妊娠结局。

关于扩展性携带者筛查的筛查时机，由于遗传具有隐蔽性，多数高危夫妇与个人并未意识到生殖风险。目前，扩展性携带者筛查常用的筛查模式包括夫妻双方同时开展筛查、夫妻一方先筛查。夫妻双方共同筛查有利于充分发挥临床应用，为生育预留更多时间。孕产妇妊娠风险评估与管理是指各级各类医疗机构对妊娠至产后42天的妇女进行妊娠相关风险的筛查、评估分类和管理，及时发现、干预危险因素，防范不良妊娠结局，保障母婴安全

[5]。 

4、总结

携带者筛查是指在孕前/孕早期对父母双方的遗传致病位点进行检测，从正常的夫妇中发现致病变异的携带者，预判生育遗传病患儿的潜在风险。携带者筛查对优生优育政策具有重要意义，临床学者及相关部门应当高度重视。

参考文献：

[1] 谢信星,骆福裕,赖贵华,等. 孕前及孕早期行单基因病携带者筛查的应用价值[J]. 中国当代医药,2023,30(10):74-77.

[2] 华伟,强荣,张瑞雪,等. 单基因病携带者筛查的进展[J]. 中国妇幼健康研究,2020,31(12):1702-1706.

[3] 庄彩霞,蒋宇林,刘俊涛. 单基因病携带者筛查研究进展[J]. 生殖医学杂志,2019,28(11):1365-1370.

[4] 赵琼珍,康苏,张兆肖,等. 孕前扩展性单基因病携带者筛查的临床应用研究[J]. 生殖医学杂志,2021,30(6):756-760.

[5] 方玉琴,张苗苗,李景然,等. 基于毛细管电泳平台的单基因病携带者筛查应用[J]. 实用医学杂志,2022,38(23):2973-2979.