非哺乳期乳腺炎病因及发病机制研究进展

非哺乳期乳腺炎病因及发病机制研究进展

姜东琳1 高允海*

【摘要】非哺乳期乳腺炎（non-puerperal mastitis，NPM）是一组女性在非哺乳期、病因不明、良性、非特异性炎症性疾病，是一种具有种族差异性的乳腺疾病，中东国家和亚洲国家报道的病例居多。非哺乳期乳腺炎目前病因及发病机制尚不明确，因此治疗方案并不统一，临床工作中对疾病的诊断及治疗方案的选择成为一很大难题。目前针对非哺乳期乳腺炎病因及发病机制的争论主要集中在自身免疫、细菌感染、激素水平三个方面，现笔者仅就国内外有关非哺乳期乳腺炎在自身免疫、细菌感染、激素水平三个病因方面研究予以综述。

【关键词】非哺乳期乳腺炎；浆细胞性乳腺炎；肉芽肿性乳腺炎

【Abstract】Non-puerperal mastitis is a group of women in non-lactation, etiology unknown, benign, non-specific inflammatory disease, is a breast disease with racial differences, the Middle East and Asian countries reported cases of the majority.At present, the etiology and pathogenesis of non-puerperal mastitis are not clear, so the treatment plan is not uniform.In the clinical work, the diagnosis and treatment of the disease has become a very difficult problem.The debates about the etiology and pathogenesis of non-puerperal mastitis mainly focus on three aspects: autoimmunity, bacterial infection and hormone level, in this article, the author reviewed the research on the etiology of  non-puerperal mastitis in autoimmunity, bacterial infection and hormone level.

【Keywords】Non-puerperal mastitis;Plasma cell mastitis;Granulomatous lobular mastitis

非哺乳期乳腺炎 （nonpuerperal mastitis，NPM）近年来发病率有逐年增高的趋势，本病发病患者主要为非哺乳期成年女性，以中青年为主。浆细胞性乳腺炎（plasma cell mastitis，PCM）及肉芽肿性性乳腺炎 （granulomatous lobular mastitis，GLM）是临床常见病理类型。研究表明，NPM的发病机制与多种因素相关，目前相对集中的观点主要有免疫机制、细菌感染、激素水平三个方面。本文将就此三方面进行论述，为该病的诊治带来新的思路。

1.免疫机制

  早在 1972 年，就有研究者[1]通过与肉芽肿性甲状腺炎等一些自身免疫性疾病相比较，发现非哺乳期乳腺炎的乳腺组织有与其相似的变化，从而推论该病也是一种自身免疫性疾病。免疫机制可以分为固有免疫、特异性免疫两大类。其中巨噬细胞、中性粒细胞（neutrophil cells，N）、自然杀伤细胞(natural killer cells，NK）和树突状细胞（dendritic cells，DC）以及嗜酸、嗜碱粒细胞等构成了固有免疫的细胞类型。特异性免疫在固有性免疫之后发生，是在淋巴细胞受到抗原的刺激之后，对抗原作出的特异性反应。现已有较多研究表示NPM在临床表现上具有类似于免疫疾病的特征。有研究表明[2-3]糖皮质激素可以调节细菌性乳腺炎小鼠的免疫水平，而细菌感染并不会直接造成乳腺组织损伤，损伤的直接原因是氧化应激反应，而糖皮质激素干预疾病的机理就是逆转调节氧化应激水平，实验应用糖皮质激素治疗组小鼠的巨噬细胞、N细胞以及嗜酸性粒细胞都与对照组存在显著统计学差异，进一步增加治疗剂量，各种炎症细胞的数量均呈显出明显下降趋势；对于临床肉芽肿性乳腺炎的治疗，应用糖皮质激素治疗组炎症因子水平低，治疗总效率高，乳房美容效果高，且研究组与对照组差异均具有统计学意义。综上，糖皮质激素作为一种免疫抑制剂，对于非特异性炎症性乳腺炎有效，可以推论NPM是免疫疾病，可以通过干预免疫机制来治疗疾病。

1.1固有免疫

中性粒细胞在各种趋化因子作用下分泌多种细胞因子，募集到感染发生位点，发挥吞噬杀伤的固有免疫作用[4]。NK细胞能分泌多种细胞因子来发挥免疫监视功能，同时具有多种受体及细胞内信号分子，它们也来参与执行效应功能，具有调节免疫和造血作用，直接杀伤靶细胞[5]。各种固有免疫细胞之间互相影响，共同作用。巨噬细胞和树状突细胞的活化以及募集反应受中性粒细胞影响，各种细胞分泌细胞因子、抗炎因子等共同作用，完成固有免疫应答机制，并完成向特异性免疫应答的过渡。梁晓燕等[6]通过检测外周血中固有免疫细胞水平，包括中性粒细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞，其中树状突细胞包括 DC1及DC2，DC1诱导Th1分化，DC2细胞诱导Th2分化，若机体产生DC2细胞过多，就会抑制DC1细胞分化，从而使Th1与Th2之间的平衡向Th2失衡，从而使机体免疫调节紊乱，引起异常的免疫应答，此时会诱发机体由固有免疫向特异性免疫应答的过渡。作者通过将非乳期乳腺炎患者与健康体检者的细胞水平进行比对，从而观察固有免疫细胞在非哺乳期乳腺炎患者外周血中的表达情况，结果提示非哺乳期乳腺炎患者外周血中N细胞、NK细胞水平均较对照组高，提示NPM发病可能与固有免疫系统功能紊乱相关。且乳头内陷、有哺乳史的非哺乳期乳腺炎中的DC2细胞水平更高，可能此时机体已经从固有免疫向特异性免疫过渡，提示非哺乳期乳腺炎的病因发病机制并不单一，在多种条件不同影响下，不单纯由固有免疫机制紊乱导致。

1.2特异性免疫

 特异性免疫又被分为细胞免疫和体液免疫。由T细胞、巨噬细胞以及释放的细胞因子驱动完成的免疫反应；B淋巴细胞介导的抗原抗体系统参与完成的免疫反应以及补体系统参与完成的免疫反应均属于特异性免疫。有研究者[7-8]通过对非哺乳期乳腺炎患者的外周血相关T淋巴细胞、免疫球蛋白、补体水平及抗体水平进行检测，与健康者相关细胞水平做对照，均可发现很大一部分免疫相关细胞水平显著高于对照组，验证了非哺乳期乳腺炎患者是存在免疫功能紊乱的，证实非哺乳期乳腺炎是一种存在免疫功能紊乱的自身免疫性疾病。

2.细菌感染

一个健康的正常人体乳腺环境并不是绝对无菌的，正常的乳腺组织、乳管以及乳汁中都可能含有细菌。而在健康的乳腺组织内，人体、微生物以及乳腺自身的环境之间维持着一定的生态平衡。有实验[9-10]对女性乳腺组织的内源微生物组进行了深入研究，被取样者在无乳腺感染病史的前提下，无论在乳房内取样的位置、是否存在乳腺恶性肿瘤、取样者年龄、是否有妊娠史和哺乳史，都能在乳房组织中检测到各种细菌。发现门水平上的优势成员是变形菌门和厚壁菌门。而目前的研究表示，针对于细菌感染这一病因，肉芽肿新乳腺炎与浆细胞性乳腺炎的发病机制也不尽相同。

多项实验研究[11-12]通过对非哺乳期肉芽肿性乳腺炎患者乳腺穿刺标本的培养，获得了菌株，采用不同测序分析方法进行菌种鉴定，均可以培养得到革兰阳性杆菌，且能被确定为致病性棒状杆菌。实验提示棒状杆菌这类亲脂性菌在肉芽肿性乳腺炎中具有重要的价值。一些实验同时将所培养菌株进行药敏试验，发现大部分培养菌株对常用抗生素高度耐药。通过亲脂性实验证实棒状杆菌有较好的亲脂性，乳腺是一个富脂性组织，而常用抗菌药物均为亲水性，这也是非哺乳期乳腺炎常规抗炎治疗疗效差、病程长、易复发的原因之一。

国外有些研究对比了哺乳期乳腺炎患者与非哺乳期乳腺炎患者，结果结核分支杆菌阳性的病例全部出现在非哺乳期乳腺炎患者中；有学者进行了数据分析，研究显示，细菌是非哺乳期乳腺炎最常见的病因，而其中占比最高的致病菌为结核分枝杆菌，占比达38.4%[13],。而临床上常用的细菌培养方式细菌检出率不高，有研究者[14]认为乳腺组织培养阳性率较低，而乳头溢液培养的阳性率比较客观。于是有人选择对浆细胞性乳腺炎患者的乳头溢液进行细菌培养，结果细菌培养的阳性率高达 85%。培养检验出的菌株类型结果确实并不同于肉芽肿性乳腺炎，研究显示分支杆菌与浆细胞性乳腺炎之间的关系更为密切。分支杆菌分为三种不同类型类型，但它们都属于革兰阳性菌，往往引起的都是慢性炎症。许涛等[15]对56例经病理学诊断为浆细胞性乳腺炎的病例重新进行切片检查，发现经改良抗酸染色后，结核菌L型的检出率高达60.7%，因此推断出结核菌 L 型或许是浆细胞性乳腺炎的一种致病菌。苏莉［16］通过检测对比浆细胞性乳腺炎与乳腺结核患者外周血免疫相关的细胞水平，其中CD20、CD68 二者的表达存在显著差异，从而推测两者的发病机制存在差异。

综上所述，细菌感染是肉芽肿性乳腺炎和将细胞性乳腺炎的共性致病因素，但是目前仍无法确认其是否直接导致了非哺乳期乳腺炎的发生与发展，且肉芽肿性乳腺炎与浆细胞性乳腺炎细菌感染的菌株类别也不同，相关研究目前仍不充分，细化细菌感染菌株，有针对性地给与抗生素治疗是否更加有效，需要进一步更多的研究，但也为目前阶段的临床治疗提供了更多的选择思路和方向。

3.激素水平

  乳腺是一个多种激素的靶器官，比如泌乳素和雌孕激素。泌乳素是一种多肽激素，也被称作催乳素（PRL），是一种由脑下腺前叶嗜酸性促乳素细胞(lactotroph)分泌的单链蛋白激素。这些激素对于乳腺主要的作用主要是促进乳腺发育、分泌乳汁忌免疫调节。目前有临床研究实验证实非哺乳期乳腺炎患者可能存在激素水平紊乱，给予激素拮抗剂治疗具有很高的有效率。袁帅[17]检测了64例经病理明确诊断为肉芽肿性乳腺炎的患者，其中有高达71.9%的患者存在泌乳素水平升高，且与健康人群泌乳素水平比较差异有统计学意义，并且有文献显示，泌乳素升高会刺激诱导一些自身免疫反应，而自身免疫反应产生的炎症因子又可以促进泌乳素分泌，两个因素互相影响，参与了疾病的发生和进展。牛海鸥[18]给18例急性非哺乳期乳腺炎患者除常规抗炎、清创引流、手术治疗外，口服雌激素拮抗剂治疗，临床症状均消失，随访无复发。

4. 讨论

  非哺乳期乳腺炎病因复杂，尚不明确，其病程长，迁延不愈，易复发，而近年来发病率呈上升趋势，给前来就诊的患者和医师带来较大困扰。近年来对非哺乳期乳腺炎的病因及发病机制的研究也逐渐得到了越来越多的重视，其中关于自身免疫、细菌感染、激素水平三个方面的关注相对较多，据文献研究，非哺乳期乳腺炎的病因并不单一，各个因素交互影响。已经有很多研究[19]支持慢性炎症与肿瘤之间有密切联系，而反复发作的非哺乳期乳腺炎患者罹患乳腺癌的风险经证实确实较健康人群以及普通哺乳期乳腺炎患者高，因此探究非哺乳期乳腺炎的病因及发病机制，从而拟定更明确有效的治疗方案有很大的临床意义。而目前该病的主导病因仍需进一步探索研究，来促使疾病早发现、早治疗，早日解除病患痛苦，避免疾病进一步进展。

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作者简介：姜东琳（1998-），女，辽宁省本溪市，硕士研究生在读，研究方向：中西医结合临床（普外科）

通讯作者：高允海（1973-），男，博士、教授，研究方向：中西医结合临床（普外科）