先天性巨结肠相关性小肠结肠炎发病机制及影响因素研究进展

先天性巨结肠相关性小肠结肠炎发病机制及影响因素研究进展

王国勇，郭春宝（通讯作者）

重庆医科大学附属儿童医院，400000  

摘要

先天性巨结肠相关性小肠结肠炎（HAEC）是一种严重并发症，表现为腹泻、腹部膨胀、发热及呕吐等炎症性疾病，对先天性巨结肠（HSCR）患儿的健康与生活质量影响深远。研究表明，肠道免疫功能异常、屏障功能障碍、菌群失衡及肠道神经系统紊乱是HAEC发展的共同诱因。此外，患者个体差异、手术相关因素及巨结肠分型等对HAEC的发生有显著影响。尽管对HAEC的发病机制有了一定的认识，但目前的治疗策略主要集中在对症治疗，缺乏根本性的解决方案。因此，未来研究需要进一步探索HAEC的详细发病机制，并开发更为系统和全面的预防及治疗方案，以改善患者的预后和生活质量。

关键词：先天性巨结肠相关性小肠结肠炎、先天性巨结肠、发病机制、影响因素

前言

不同研究显示，HAEC可发生在任何阶段，其临床表现包括腹泻、腹部膨胀、发热及呕吐，严重者可能致败血症乃至死亡[1-4]。鉴于HAEC严重影响患儿的健康与生活质量，掌握其发病机制及影响因素对制定预防及治疗策略至关重要。本综述致力于综合分析当前关于HAEC发病机制和影响因素的研究。

1发病机制

HAEC作为先天性巨结肠症患者预后不良的主要原因，其复杂的发病机制至今未被完全揭示。当前研究[4,5]普遍认为，肠道免疫功能异常、肠道屏障功能损伤、肠道菌群失衡及肠道神经系统紊乱等因素是HAEC发展的共同诱因。

1.1肠道免疫功能异常

肠道相关淋巴组织作为人体主要的淋巴器官集合，在HAEC的发病过程中显示出免疫功能明显退化，如胸腺衰退、脾脏淋巴细胞数量减少以及B淋巴细胞增殖的限制。这些免疫功能退化的现象暗示了其与HAEC发病机制的紧密联系[6]。在肠黏膜免疫的关键诱导区域Peyer’s斑，研究在EdnrBNCC-/-小鼠（一种HAEC研究模型）中发现B淋巴细胞数量的减少，尤其是成熟的IgM、IgD成熟淋巴细胞，这影响了肠道特定的IgA生成或分泌。脾脏作为免疫功能的关键器官，在同一研究模型中也表现出体积缩小和结构异常，淋巴细胞数量减少，进一步与HAEC的严重性呈正相关[7,8]。此外，肠道微生态失衡、肠上皮细胞IL-17表达增加以及肠上皮黏蛋白的异常表达等变化，都可能导致上皮屏障功能障碍，诱发肠炎[9,10]。

1.2肠道屏障功能损伤

肠道上皮表面覆盖着一层富含糖基化黏蛋白的黏液，构成了有效防止细菌直接与上皮细胞接触的防护层，是肠道上皮屏障的首要防线。一项研究表明, HAEC患者的肠屏障功能受损, 特别是粘蛋白分泌减少, 导致细菌黏附分子增加[11,12,13]。。MUC2的缺失在小鼠模型中能自发引发结肠炎，突显黏蛋白表达异常可能引起的黏液屏障功能障碍[14]。这种蛋白表达的下降可能导致上皮屏障功能下降，并成为 HAEC 发展的诱发因素[13,15]。

1.3肠道菌群改变

肠道微生物群落的平衡对于维持肠道健康至关重要。研究显示，HSCR患者常因肠道动力学障碍及抗生素使用而面临肠道菌群失衡的问题，导致有害菌过度增长，从而激发肠道炎症反应，损害肠道屏障功能，并通过产生的毒素或代谢产物进一步影响肠道健康，从而导致HAEC的发生[16,17]。在HAEC患者中，观察到变形菌门（特别是大肠杆菌门和肠杆菌科）增加，而厚壁菌门和双歧杆菌门减少，这反映了肠道微生物组成的显著变化。尽管关于HAEC患者α多样性变化的方向存在争议，但益生菌使用的比较研究表明，其可能对改善肠道菌群失衡、降低HAEC发生率有益，虽然相关研究结果并不完全一致[18,19]。

1.4肠道神经系统紊乱

肠道神经系统（ENS），常称为人体的“第二大脑”，在维持胃肠道功能中扮演着至关重要的角色。ENS的异常可能导致肠道运动功能障碍、屏障功能损伤、免疫功能缺陷，以及可能触发肠道炎症的周期性发作和传播[20]。在一项旨在减少HSCR术后HAEC发生的研究中，José Estevão-Costa[21]及其团队发现与通过切除共存的近端肠神经发育不良(IND)段在内的手术,可有效降低术后HAEC的发生率。国内吴晓娟及其团队[22]也证实HD合并神经节细胞减少（HYP）患儿术后较HD更易发生小肠结肠炎,完全切除HYP肠管可降低HAEC的发生率,减轻肠炎发生的程度。肠道运动功能的调控是一个涉及Cajal间质细胞（ICC）、肠平滑肌和ENS相互作用的复杂过程[23-25]。HSCR患者ENS缺失，引发肠运动功能障碍、肠梗阻、肠屏障功能缺失及肠道易感性增加，为HAEC的发病机制提供了理论基础。

2影响因素

HAEC的发生与患者个体差异（性别、诊断与手术时年龄、体重）、手术相关因素（术式、分期、切除范围）、巨结肠分型、肠梗阻及其他因素（先天性和术后相关）紧密关联[26-29]。这些因素的综合作用，为HAEC预防和治疗策略的制定提供了重要依据。

2.1患者个体差异

患者个体差异在HAEC的风险和治疗响应中扮演着显著的角色。当前研究虽未直接证明性别差异与HAEC风险之间存在直接关联，但性别可能间接影响疾病的表现和治疗效果[30]。此外，诊断时的年龄是评估HAEC风险的一个重要因素，较晚的诊断年龄与较高的HAEC风险有关，这或许因为延迟诊断使患者长时间暴露于无神经节肠段所致的并发症,同样，手术年龄的推迟可能增加术后并发症，包括HAEC的风险[31]。另一个考虑因素是体重，低出生体重的新生儿由于免疫系统未成熟等原因，可能面临更高的术前HAEC风险。

2.2手术相关因素

手术是治疗HSCR的重要方案，与HAEC的发生紧密相关。不同的手术方法，如Soave术和Duhamel术，对HAEC发生率的影响不同。研究显示，与Soave术相比，Duhamel术后HAEC的发生率可能更高，这提示了手术类型对HAEC风险的可能影响[32]。此外，分期手术，特别是那些需要多次手术或开腹手术的患者，面临更高的HAEC风险。这种风险的增加可能与手术创伤、术后恢复的复杂性以及对肠道微环境的干扰相关[33]。切除范围的适当选择同样至关重要，不恰当的远端肠管或肌鞘保留可能导致术后并发症，例如肠梗阻，这些并发症可能进一步增加HAEC的风险[22,34]。

2.3HSCR分型

长段型HSCR患者通常呈现为新生儿肠梗阻的症状，需通过剖腹探查及多点活检来确定正常神经节细胞存在的肠段[35]。与短段型HSCR相比，长段型患者更多通过分阶段手术治疗，包括首次造口和随后的根治性手术。这些患者由于缺乏或只有少量功能性结肠[34,35]，因此预后不佳，术后更易出现肛周湿疹、梗阻、小肠结肠炎及污粪等并发症，且这些并发症持续时间更长,开腹手术和多次手术的需要可能进一步增加术后HAEC的风险[36]。

2.4肠梗阻

肠梗阻是HSCR患者的临床特征，常导致粪便在肠内滞留，引起肠道微生态失衡和肠屏障功能损伤，进而触发肠炎甚至全身性感染，成为HAEC的常见原因[37]。术后吻合口狭窄是HAEC的一个高风险因素，吻合口的结肠扭转、Soave手术后的直肠肌鞘挛缩、Duhamel手术后的无神经节细胞盲袋压迫或扭曲、术后肠粘连等都可能导致肠运动功能障碍和肠梗阻。尽管术后进行规律的扩肛操作，长期随访研究显示，定期扩肛与未进行扩肛的患者在吻合口狭窄率和HAEC发病率上并无显著差异[33]。动力性肠梗阻可能由手术医生或病理医生的判断失误导致，如远端肠管切除不足，保留部分无神经节或低神经节肠管，术后可能出现HSCR的所有临床症状和并发症[34]。近端肠管的神经节细胞数量、分布、大小或功能异常，或外部神经的异常支配都可能导致肠运动障碍。尽管大多数HSCR患儿可以通过排便训练克服紧张的内括约肌，实现正常排便，仍有少数患儿可能会出现持续性便秘。HAEC术前发生率为6%-60%，术后降至25%-37%[3]。内括约肌部分切除或后侧切开术可成功治疗Soave手术后复发性HAEC，表明肠梗阻可能是HAEC发病机制之一。

2.5其他因素

HAEC的发生受到包括先天性因素和实验室检查数据在内的多种因素的影响。合并先天畸形、术前HAEC、病变肠段较长在一些研究中显示出更高的HAEC风险。这可能是由于这些先天条件本身就预示了一个更为复杂的疾病过程和增加的生理压力，加剧了HAEC的发生风险[37，38]。患儿贫血和低白蛋白血症，也被一些研究认为是增加HAEC风险的重要因素，这些状况可能影响肠道功能，增加HAEC发生的可能性[30，39]。改善患者预后和降低HAEC发生率具有重要意义，需要未来研究进一步探索这些关联，以指导临床实践和患者管理。

3总结

我们全面探讨了HAEC的发病机制及其影响因素,目的是加深对该疾病临床诊断和治疗的理解及指导。尽管对HAEC的发病机制有了初步的认识，认为肠道免疫功能异常、屏障功能障碍、菌群失衡及神经系统紊乱等因素与其密切相关，但仍有许多未知的领域需要探索。我们细致地从患者个体差异、手术相关因素、巨结肠分型、肠梗阻及其他因素进行了讨论，总结了这些因素对HAEC发生的影响。目前，治疗HAEC的策略主要集中在早期识别风险因素和对症治疗以减轻症状，尚缺乏根本解决问题的有效策略。因此，未来的研究需要致力于统一诊断标准、阐明发病机制，并开发更为系统和全面的治疗方案，从而显著改善患者的治疗效果和生活质量。

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