原料药合成工艺中技术转移关键因素探讨 

原料药合成工艺中技术转移关键因素探讨 

潘鑫

230405199511060310曲阜辰欣药物研发有限公司  山东省济宁市  272000

摘要：近些年来，原料药的合成与制备得到了社会的广泛关注。原料药的合成工艺在操作上具有一定的难度与复杂性，尤其是在技术转移中需要考虑到多种关键因素，才能保证合成工艺的稳定性与可行性。文章主要针对原料药合成工艺中技术转移的概念及工艺流程进行了分析，并重点探究了技术转移中的关键因素，有助于改善生产工艺，提高药品生产质量与生产效率。

关键词：原料药合成工艺；技术转移；关键因素

1.技术转移概念

技术转移主要是指将既定的产品、工艺及方法由转出方转移到转入方，转出方为转出单位的各部门工作人员，转入方为接收单位的各部门工作人员。原料药合成工艺中的技术转移主要工作内容为实现对原料药合成工艺多项资源的整合，包括生产原料、工艺设备、生产流程、生产人员及工艺验证等，以保证各项资源的利用率得到提升，从而促进医药商品的高质量与商业化生产。在技术转移中，工作人员需要重点关注到经济性及技术性指标，如设备的采购及布置等，并对整个药品的生产制造环节进行系统性分析，最大限度地提高技术转移效率。在药品生产领域，原料药合成工艺技术转移已经得到了全面化的推广与使用，且表现出了良好的稳定性与重现性。但在实际的技术转移操作中，仍然会出现较多问题，影响到药品的生产质量，最常见的便是原料药合成质量不达标，容易导致医药企业的投资成本过大，造成大量的经济损失。技术转移也是一项复杂性的综合管理工作，需要转入方与转出方的协调配合，才能够保证原料药的合成效率，及时发现其中的问题，并采取可行性的应对举措。

2.技术转移的流程

2.1评审

当药品的生产原料通过检测后，技术负责人应当按照既定的流程要求开展技术转移的申请。在制药企业接收到技术转移的申请之后，会根据资料包的内容进行评审，之后将评审的结果反馈给申请人。在确定评审通过之后，申请人需要做好相关的技术转移准备工作，对接人员也会随之启动技术转移。

2.2技术转移方案的制定

在制药企业同意开展技术转移后，相关负责人与对接人员应当根据原料药的合成工艺需求，制定可行的技术转移方案，并且需要向有关部门报备，以得到配合与支持。

2.3开展技术转移

技术转移是最为关键的程序，在这一工序中，工作人员需要提高警惕，做好对接工作，一旦出现原料药的生产批量、生产关键设备以及生产工艺的变化，应当及时分析原因，找到合理的解决措施，避免影响到整体的技术转移进度。若是工艺原因，应当从研发阶段寻找问题的根源，若是管理原因，应当及时改变管理思路，整顿生产流程[1]。

2.4技术转移完结

在技术转移完成之后，转移方应当及时将所有的资料移交给接收方，接收方也需要对技术资料进行整理，并审核、归档。

3.原料药合成工艺中技术转移关键因素

3.1可行的技术转移方案

在原料药合成工艺技术转移中，技术转移方案的制定是一项关键因素，其中生产工艺的稳定性及技术转移流程的可靠性对原料药合成工艺技术转移的效果会起到至关重要的影响。从工艺设计方面来看，转移空间应当合理，且转移路线应当尽量短，确保技术转移的安全性。在保证工艺参数合理的情况下，技术转移的效率才会得到提升，且效果也会更加完美。在原料药的合成工艺中，技术人员需要考虑到药品结晶的温度以及反应的时间，虽然温度越高，反应的速度会更快，但随着温度的升高，不同原料药的副反应也会增多，导致药品中的杂质较多，影响到药品的质量。反应时间的不同往往也会对技术转移造成一定影响，例如，由于蒸馏时间的延长，会导致产物出现分解的情况，并且伴随着多种副反应的出现。技术人员需要明确每个单元反应杂质的来源及去向，并对不同原料药的反应机理做好记录，收集到最完整的技术转移数据，若有必要，应当采取以温度或时间为变量的对照试验，验证技术转移中的影响因素。另外，技术人员需要关注到技术转移中的药品精制方式，即进行过滤、萃取、结晶以及重结晶，得到高品质的原料药。在溶剂与萃取剂的选用中，应当秉持相似相溶的原则，考虑到各种原料药的溶解度，以此简化技术转移操作工序，提高技术转移工作的经济性。原料药的物化特性也应当体现在技术转移方案中，其高产及优质的特点都是技术转移中研究的重点，对医药行业的发展具有关键性的影响。为了提高原料药的转化率，技术人员需要严格把控其各项性质参数，并按照反应方程式的系数进行投放，以此提高反应速率，降低原料损失[2]。

3.2设备的匹配性

在原料药的合成工艺技术转移中，相关设备是关键性的影响因素，设备若是具有良好的匹配性，可以推动技术转移效率的提升。因此，工作人员需要关注到设备的性能，在保证设备运行安全的基础上，通过合理控制参数，保证技术转移的经济效益。

在不同原料药的反应过程中，对设备的防腐性能具有一定的要求，工作人员需要根据溶剂的特性及合成工艺的要求，对设备开展实验，验证其热传导及防腐性能是否满足要求。尤其是对于强酸强碱以及产物中具有腐蚀性的物质而言，需要选择合适的设备器材，才能够保证技术转移的安全性与合理性。例如，在合成2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯时，需要使用到甲烷磺酸氯作为脱水剂，并且需要使用大量的酸清洗，因而对于设备的耐腐蚀性具有严格的要求。倘若工作人员没有关注到这一点，容易导致有机溶剂腐蚀设备的管道以及金属器具，导致产品中的重金属超标，危害到医药产品的质量。设备的匹配性还表现在原料药的输送方式上，每个操作单元的输送方法有多种，需要与原料药的合成工艺相适，并满足所需的热传导需求，技术人员可以在技术转移中选用合适的设备，保证技术转移的成效。例如，选用内置排管的设备，调整热传面，并根据反应条件进行处理，有助于达到预期的药品反应成果。一些药品在合成期间，会生成大量的中间产品，并且会受到加热方式的影响，导致产品的纯度出现较大的差异化特征。尤其是在使用蒸汽加热时，反应釜中的局部温度过高，容易导致产品的分解。另外，设备的生产系数也会对技术转移造成一定的影响。技术人员需要根据原料药的合成工艺需求及特定设备的容量与型号，选择合适的搅拌器，并注意到搅拌参数的控制，记录下搅拌速度对于反应规律的影响。随着设备参数的改变，药品的生产速率以及纯度也会发生较大程度的变化，一些药品甚至会在反应中受到温度的影响而自动降解，放热现象也会格外剧烈。例如，1-甲磺酰基-3-（1-甲基-5-硝基咪唑-2-）-2-咪唑烷酮在合成后得到精制的丙酮溶液，其熔点为187℃，但在技术转移中，产品的熔点可以达到200℃左右，经过对合成工艺、实验材料的比对，最终可以确认产品质量的差异来自于设备搅拌转速的影响

[3]。

4.结语

综上所述，在原料药的合成工艺技术转移中，工作人员需要明确技术转移流程以及各种影响因素。通过实验对比及经验分析，技术转移方案的可行性与设备的匹配性是技术转移中的关键因素，工作人员需要合理控制工艺参数，掌握药品的变化规律，在保证安全的前提下生产出高质量的药品。

参考文献

[1]王倩,赵立峰,何锦燕.关于原料药合成工艺中技术转移关键因素的探讨[J].当代化工研究,2023,(03):149-151.

[2]贺文彪,陈龙,张夏平等.原料药合成工艺中技术转移的主要因素[J].化工管理,2021,(21):117-118.

[3]李明智,门靖.关于原料药合成工艺中技术转移关键因素的探讨[J].化工与医药工程,2020,41(01):36-38.