环孢素A滴眼液治疗干眼的研究进展

环孢素A滴眼液治疗干眼的研究进展

刘菲

海军青岛特勤疗养中心眼科  266071

[摘要]干眼为多因素引起的慢性眼表疾病，相关研究证实，神经性炎症、细胞凋亡、性激素水平降低及免疫炎症反应等与干眼的发生发展相关，各因素相互促进、影响，尤其是泪腺的免疫性炎症及高渗状态，是造成干眼恶化的主要原因，因此，控制炎症是干眼治疗的基础。低浓度CsA滴眼液的抗炎和免疫抑制作用在眼科治疗眼表炎症方面取得较好效果。本文对CsA滴眼液治疗干眼进行综述，以期为临床干眼治疗提供参考。

[关键词]环孢素A；干眼；治疗

干眼为多因素引起的慢性眼表疾病，是由泪液的质、量及动力学异常导致的泪膜不稳定或眼表微环境失衡，可伴有眼表炎性反应、组织损伤及神经异常，造成眼部多种不适症状和（或）视功能障碍。干眼工作组提出应改善患者环境和饮食因素，采用人工泪液治疗，若效果不理想，可增加抗炎药物和泪道栓塞治疗，严重者可进行全身抗炎治疗和手术治疗。由此可见，抗炎治疗已经成为干眼治疗的指南[1]。低浓度CsA滴眼液的抗炎和免疫抑制作用在眼科治疗眼表炎症方面取得较好效果。本文对CsA滴眼液治疗干眼的情况进行综述，临床干眼治疗提供参考。

1 CsA滴眼液治疗干眼的作用机制

环孢素是由11个氨基酸组成的多肽，作为一种新的免疫抑制剂，具有抑制抗体形成和免疫反应的作用。有研究表明，环孢素A的使用可有效降低眼表组织的免疫激活标志物、凋亡标志物和炎性细胞因子浓度，尤其对结膜杯状细胞与泪腺的腺泡细胞的凋亡均能起到抑制作用，能有效抑制眼部表面炎症[2,3] 。

2 CsA滴眼液治疗干眼的发展过程

CsA是大分子物质，具有疏水性，因此CsA滴眼剂的眼内通透性较差，最初只能溶解于油质中配制，不仅降低了其生物利用度，也造成眼表面刺激等不适，使患者的耐受性差。乳剂配方的出现，使环孢素获得了更好的药物载体，具有更好的药物耐受性和眼部生物利用度[4]。2002年首款用于治疗干眼症的环孢素滴眼液是艾尔建公司研制的阴离子微乳Restasis ®[5]，但有眼部刺痛等。2015年研发上市Ikervis®，为0.1%的环孢素阳离子纳米乳剂[6]，可延长药物在眼部的保留时间，是已上市环孢素滴眼液中浓度最高的[7]。2018年，批准的Cequa ®用于美国的干眼治疗管理，这是一种纳米胶束水溶液[8]。相比于乳剂，胶束溶液澄清透明、不良反应小，因此患者依从性更好。2020年中国首个0.05%环孢素滴眼液(Ⅱ)上市，为纳米微乳剂，可促进干眼症患者的泪液分泌，适用于与角结膜干燥症相关的眼部炎症所导致的泪液生成减少的患者，制剂均匀稳定，点眼更舒适。

3 CsA滴眼液治疗干眼的安全性

环孢素有疏水性，除了眼局部的刺激症状之外，国内外研究均未见有全身严重不良反应的报告[9]。治疗后的随访表明长期使用环孢素滴眼液不会增加不良反应的发生率，也不存在其他方面的安全问题[10]。詹远等[11]通过Meta分析认为CsA可改善患者的眼表环境，使患者主观症状得到缓解的同时会导致部分患者眼部烧灼感，但发生率低、可承受，停药后即可好转，使用安全有效。

4 CsA滴眼液治疗干眼的临床应用

当前国内外的研究，基本肯定环孢素在干眼治疗中的积极作用。张汗承[12]认为含CsA的人工泪液比含其他成分的人工泪液治疗干眼效果好。Smiths等[13]研究显示：CSA局部应用可抑制眼局部免疫炎性反应，是针对干眼症发病机理、生理病理方面解决问题，使干眼症的治疗产生根本性改变。Kunert KS等[14]证实，环孢素可通过减轻眼表炎症反应来增加结膜杯状细胞的数量，使粘蛋白的分泌量增加94%以上。Stevenson等[15]比较了0.05%、0.1%、0.2%、0.4%环孢素滴眼液对中至重度干眼症患者的疗效，没有观察到剂量－反应关系，与治疗前相比，所有浓度的环孢素眼液在治疗12周后均显著改善了干眼症的症状和体征。杨志强[16]对诊断为干眼症的37例患者，给予CsA滴眼液滴眼，观察3-6个月，体征好转95.9%，但对眼部有轻度刺痛感。0.05%CsA滴眼液规律滴眼，是缓解干眼症状的有效治疗手段[17]，除单独应用外，与糖皮质激素联合使用则能达到更理想的治疗效果。对于一部分人工眼泪治疗3个月无效的干眼症患者，改用CsA后角膜和结膜知觉敏感度均有改善[18]。Sacchetti [19]等人则发现应用CsA治疗的干眼症患者中结膜杯状细胞数量增加。

4结论与展望

目前临床上治疗干眼通常采用人工泪液、泪点栓塞等方式，但人工泪液润滑眼表，泪小点栓塞术和改变生活方式减少泪液排出，这些方法只能不同程度地缓解病情。干眼的治疗目的不仅要恢复正常的泪膜，还需减轻眼表的炎症，刺激眼表上皮细胞生长恢复正常，改善泪腺功能等。干眼患者的眼表淋巴细胞凋亡较正常人减少，而上皮细胞、泪腺导管及腺泡上皮细胞的凋亡增加，造成了眼表组织的损害，由于淋巴细胞凋亡减少，存活时间延长，分泌炎症因子增加，导致炎症加剧，形成恶性循环

[20]。环孢素A针对T淋巴细胞亚群起选择性抑制作用，可以有效抑制辅助性T淋巴细胞、B淋巴细胞的活性[21]。主要机制是抑制静止期Th细胞的分化、增殖和HLA－II抗原的表达，从而减少Th细胞释放淋巴因子的合成与分泌，间接影响B细胞[22]。环孢素A可与细胞内免疫嗜素亲环蛋白结合，从而抑制辅助性T细胞的活化，降低对白细胞介素－2的反应性，进一步影响B淋巴细胞的分化，抑制由其介导的免疫反应的发生，对细胞和体液免疫均有较好的抑制作用，所以环孢素A可同时作用于细胞和体液免疫[23]。环孢素滴眼液治疗重症干眼，可减轻患者的眼表炎症反应，改善泪液分泌功能，延长泪膜破裂时间，提高临床治疗的疗效，减少眼部烧灼感、异物感等[24]。环孢素滴眼液局部使用安全性好，无全身毒副作用。但由于CsA的疏水性，导致穿透弱、稳定性差、生物利用度低，因此临床应研究选择合适的载体增加环孢素眼部利用率。同时干眼的治疗应在明确病因的情况下，坚持长期、个性化的原则，根据症状及严重程度，从简单的改善环境、使用低风险的人工泪液等治疗方法开始，到复杂、有创的治疗，因干眼已被证实与心理因素有关，因此在治疗过程中应同时关注患者心理方面的管理。

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