血清新型肿瘤标志物血清HER2 ECD应用概述

血清新型肿瘤标志物血清HER2 ECD应用概述

陈传华

广东省英德市人民医院，广东 英德513000

一．危急的全球肿瘤现状：乳腺癌发病率位列首位

    世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了2020年全球最新癌症负担数据据，预估了全球185个国家36种癌症类型的最新发病率，死亡情况，以及癌症发展趋势。这项最新预估数据显示，2020年全球新发癌症病例1929万例，其中男性1006万例，女性923万例；2020年癌症死亡率996万例，其中男性553例，女性443万例。

全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过了肺癌的220万例，乳腺癌取代肺癌，成为了全球第一大癌。

2020年中国新发癌症病例457万例，其中男性248万例，女性209万例，2020年中国癌症死亡病例300万例，其中男性182万例，女性118万例。

中国新发癌症人数位居全球第一，新发癌症病例为457万人，占全球23.7%，癌症新发人数远超世界其他国家。

中国癌症死亡率人数位居全球第一，癌症死亡人数为300万人，占癌症死亡总人数30%。

2020年全球最新癌症负担数据最明显的变化是乳腺癌新发病例数的快速增长，取代了肺癌成为全球第一大癌症，乳腺癌发病人数增加，根本原因之一是乳腺癌风险因素的不断变化。

二．乳腺癌的分类:HER2阳性预后差

乳腺癌根据分子分型临床上可将其划分为4类：Luminal A 型 (ER+/PR+,HER-2-) 、Luminal B 型 (ER+/PR+,HER-2+)、HER-2+ 型 (ER-/PR-/HER-2+)和Basal-like型 (ER-/PR-/HER-2-)。不同分子亚型乳腺癌的临床治疗反应和生存期不同，目前越来越来引起临床重视。

乳腺癌中HER2过表达的比例为20%-30%，Luminal B 型 (ER+/PR+,HER-2+)属于内分泌治疗敏感型，但因为此型存在HER2扩展且早期复发风险却远大于其他三种亚型；HER2过表达型乳腺癌多为晚期，有腋窝淋巴结转移倾向，恶性程度高，预后差，对内分泌治疗无效，但化疗及抗HER2靶向治疗具有良好的反应性。

三．西门子sHER-2乳腺癌管理新工具：血清HER2 ECD

在2019年10月由中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会遗传性肿瘤标志物协作组；中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志协作组发布《复发/转移性乳腺癌标志物临床应用专家共识》中明确提价到对于HER2阳性复发/转移性乳腺癌患者，定期检测sHER2 ECD水平有助于实时评估HER2靶向治疗疗效，对于HER2阴性复发/转移性乳腺癌患者，还需前瞻性临床试验验证sHER2 ECD的应用价值。

血清HER2 ECD检测是乳腺癌管理的重要指标,其预期用途（来自于Siemens healthineers HER2/neu蛋白测定试剂盒中文说明书）可分为四点：1. 用于恶性肿瘤患者进行动态监；2.用于辅助判断疾病进程和治疗进展；3. 结合患者临床信息和其他诊断信息联合进行乳腺癌管理；4. 变化大于15%提示疾病进展。

血清HER2 ECD在乳腺癌诊疗中的临床价值

目前HER-2 检测方法有三种：FISH表示核酸表达水平；IHCHER2表示膜蛋白表达水平（金标准）；HER2ECD表示脱落蛋白表达水平。正常细胞表达HER-2，HER2IHC, HER2 FISH,HER2 ECD均有自己的判断标准。其中FISH,IHCHER2的两种方法具有一定的局限性：部分患者无法提供检测所需的组织切片;肿瘤异质性会导致假阴性结果；存在一些病例，两种方法均难以判读（2+3+）;检测阳性的患者不一定从靶向治疗中获益。

血清HER-2 ECD可作为组织学结果的校正和补充。

HER-2 ECD的临床应用之一靶向治疗疗效预测和监测。曲妥珠单抗靶向治疗的作用机制: 与HER-2/neu结合后可以降低HER-2/neu的表达;抑制胞内与增殖和抗凋亡相关的信号通路的活化;稳定胞外段部分，进而抑制胞内的酪氨酸激酶的活化。治疗有效HER2/neu蛋白减少，HER-2/neuECD会减低。HER-2/neu ECD 是非常特异的标志物，很好的反应了靶向药物治疗的疗效。

四．血清HER2 ECD应用的国内外现状

1.《Circulating levels of HER-2/neu oncoprotein in breast cancer》

Robertson等【1】人前瞻性研究了67例确诊时发生转移的患者，报告称标志物的变化与UICC缓解和进展标准评估的通常与早期治疗结果一致。Pegram等人评估了在使用顺铂和鼠单抗4D5(赫赛汀前体)治疗期间HER-2/neu的血清变化，特别是在确定治疗失败时，发现对血清中这种癌蛋白的一系列测量在疾病监测中非常有用。

使用紫杉醇联合使用Tmab，患者血清水平中HER2浓度明显降低。

准确HER-2/neu

血清水平比较困难，因为根据肿瘤分期或转移部位的不同，其水平可能不同。肿瘤标记物（HER-2/neu）应使用是动态监测，正如之前在使用中指出的HER-2/neu治疗监测。

图一：在全身治疗期间对乳腺癌和骨转移患者进行了一系列HER-2/neu血清检测。     图二：肿瘤标记物在以曲斯塔布为基础治疗的患者中评价肿瘤反应和进化的效用。

2. 《A prospective study to assess the clinical utility of serum HER2 extracellular domain in breast cancer with HER2 overexpression》【2】

前瞻性地研究了2007年至2014年间纳入的334名女性血清中HER2/ECD水平，这些女性均接受曲妥珠单抗治疗。在诊断时、治疗期间和随访期间测量HER2/ECD水平。研究了HER2/ECD在诊断时与其他临床病理参数的关系，其预后价值，以及其在新辅助治疗监测和随访中的应用。

如图所示，它检测了3个月前及近期的HER2 / ECD与CA 15.3血清中的水平，我们可以发现在医学成像之前，血清HER2/ECD与CA153就出现高水平的表达，这说明了血清HER2/ECD水平可以预测乳腺癌发生复发转移，及疾病进展。同时当HER2 / ECD与CA 15.3一同时使用，能提高可靠性。

3.《Evaluation of tumor markers (HER-2/neu oncoprotein, CEA, and CA 15.3) in patients with locoregional breast cancer: prognostic value》【3】

在 1989 年至 2007 年间诊断的 883 名未经治疗的原发性乳腺癌患者的血清中研究了肿瘤标志物。在 9.5% 的癌胚中发现了异常的人表皮生长因子受体 2 (HER-2)/neu 水平 (>15 ng/mL) 15.9% 的患者使用抗原 (CEA)，19.7% 的患者使用癌症抗原 (CA) 15.3。在 883 名研究患者中，有 305 名 (34.5%) 的一种或多种肿瘤标志物异常。在组织过表达该癌蛋白的患者中发现血清 HER-2/neu 水平显着升高（p < 0.0001)。CEA、CA 15.3 和 HER-2/neu（仅在那些组织过表达的患者中）血清水平与肿瘤分期（肿瘤大小和淋巴结受累）和类固醇受体（雌激素受体阴性 (ER-) 肿瘤中的较高值）相关）。单变量分析表明，HER-2/neu 血清水平仅在组织过表达的患者中是无病生存期 (DFS) 和总生存期 (OS) 的预后因素。834 例患者的多变量分析表明，淋巴结受累、肿瘤大小、ER、CEA 和辅助治疗是 DFS 和 OS 的独立预后因素。当仅研究组织中 HER-2/neu 过表达的患者时，肿瘤大小、淋巴结受累和肿瘤标志物（一种或另一种阳性）是 DFS 和 OS 的独立预后因素。HER-2/neu 血清水平也是一个独立的预后因素，106 名接受新辅助治疗的患者有 CEA、ER 和淋巴结。总之，血清 HER-2/neu、CEA 和 CA 15.3 是评估原发性乳腺癌患者预后的有用工具

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HER-2/neu 组织学阳性病人中，同时血清HER-2/neu ECD也阳性的病人无病生存期和总生存期比HER-2/neu ECD 阴性的病人要短，预后差。

4.《Shi, Hong-Zhi et al. “Serum HER2 as a predictive biomarker for tissue HER2 status and prognosis in patients with gastric cancer.”World journal of gastroenterologyvol. 23,10 (2017): 1836-1842.》【4】

2012年12月至2013年6月对239例胃癌患者进行研究。化学发光法测定血清HER2 ECD，免疫组化和荧光原位杂交法评价组织HER2状态。绘制受试者工作特征(ROC)曲线以确定血清HER2 ECD检测预测胃癌患者生存的最佳截止值。结论指出血清 HER2 ECD可能是胃癌组织 HER2 状态的高度特异性替代生物标志物。应建立预测生存的最佳截止标准。

基线血清HER2 ECD水平可预测胃癌患者整体生存率

胃癌患者血清HER2 ECD为阳性，组织HER2不一定为阳，血清为阴，组织HER2很可能为阴

5. 国内研究与国外步调基本一致

血清HER2 ECD水平的检测国内本世纪初已有学者进行研究。刘彩云等使用ELISA检测方法进行过探讨【5】。直至化学发光技术的普及，血清HER2 ECD水平的检测在乳腺癌、胃癌等的诊断与筛查方面才取得了广泛获益。李一林等认为HER2阳性胃癌患者治疗前HER2 ECD水平升高预示更好的PFS及OS，且治疗过程中HER2 ECD获得性升高预示疗效不佳。HER2 ECD水平可在HER2阴性患者中获得性升高，且与外周血CTC计数水平变化存在相关性

【6】。周金妹等指出不同分子亚型晚期乳腺癌患者的血清HER2 ECD阳性检出率不同，血清HER2 ECD水平除能在一定程度上反映组织学HER2状态外，同时能较好地反映不同分子亚型乳腺癌患者的肿瘤负荷，并且检测值的动态变化与靶向治疗疗效具有一定的相关性【7】。刘春萍等认为血清HER-2/neu ECD水平的监测,有助于早期发现乳腺癌的复发转移,指导解救化疗方案的选择,评估患者的疗效及预后【8】。另外，孙佳俊等提出乳腺癌患者血清HER2-ECD升高与其年龄、分期、组织雌激素受体、孕激素受体及Ki-67相关，且新辅助化疗2个周期后的血清HER2-ECD水平对新辅助化疗的疗效有一定的评估作用【9】。邢继成等在实际案例中发现了胃癌患者HER2 ECD水平不同时期呈现水平变化【10】。

五．小结乳腺癌、胃癌等诸多肿瘤的诊断与筛查目前缺乏绝对完善的方案，尽可能多指标、多学科综合是主要手段。肿瘤标志物CEA，CA153等联合之前一直作为乳腺癌诊断、筛查、监测的常规方案。西门子血清HER2 ECD测定的出现让临床多出来一个更加特异性的选择。CEA，CA153、HER2 ECD联合检测可提高乳腺癌诊断敏感性，预后的提示更全面的临床价值。血清HER-2动态、定量、组织学结果在乳腺癌、胃癌方面是快速了解病情发展，靶向治疗效果监测的有益补充；乳腺外科方面是新辅助治疗、疗效预测、术后化疗、复发、转移性乳腺癌的监测手段。

参考文献：

[1]《Circulating levels of HER-2/neu oncoprotein in breast cancer》

[2]《A prospective study to assess the clinical utility of serum HER2 extracellular domain in breast cancer with HER2 overexpression》

[3]《Evaluation of tumor markers(HER-2/neu oncoprotein,CEA,and CA 15.3)in patients with locoregional breast cancer:prognostic value》

[4]《Shi,Hong-Zhi et al.“Serum HER2 as a predictive biomarker for tissue HER2 status and prognosis in patients with gastric cancer.”World journal of gastroenterology vol.23,10(2017):1836-1842.》

[5]刘彩云,杨蔚,杜红,等.人血清HER-2/neu胞外域蛋白检测方法的建立[J].中华检验医学杂志,2006,29(04):310-313.DOI:10.3760/j:issn:1009-9158.2006.04.007

[6]李一林,彭智,张小田,龚继芳,沈琳.外周血循环肿瘤细胞及人表皮生长因子受体2胞外区表达在进展期胃癌治疗疗效评估中的价值[J].中华胃肠外科杂志,2017,20(11):1293-1299.DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0274.2017.11.017.

[7]周金妹,刘毅,王涛,张会强,杜萌,张少华,吴世凯,宋三泰,刘兵.不同分子亚型晚期乳腺癌患者血清HER2 ECD的表达及意义[J].中华医学杂志,2014,94(18):1384-1387.DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2014.18.009.

[8]刘春萍,逯翀,田元,黄韬.血清HER-2/neu胞外域在复发转移性乳腺癌患者解救化疗中的临床意义[J].中华实验外科杂志,2009,26(4):422-424.DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-9030.2009.04.005.[9]孙佳俊,卢仁泉,郑慧,陆立,郭林.血清HER2-ECD水平在乳腺癌新辅助化疗中的应用价值分析[J].中国癌症杂志,2019,29(1):32-36.DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2019.01.005.

[10]邢继成,何玉杰,朱春燕,邱红.胃癌靶向治疗过程中血清HER2-ECD检测1例报道[J].检验医学与临床,2021,18(15):2159-2161.DOI:10.3969/j.issn.1672-9455.2021.15.005.

作者简介：陈传华，副主任技师，广东省英德市人民医院检验科质量主管、生化实验室组长；长期从事常规化学与发光技术的研究，研究方向是心血管疾病、肿瘤标志物的临床应用。